急性肾功能衰竭的发病机制

四、急性肾功能衰竭的发病机制

严重挤压伤容易发生急性肾功能衰竭，主要原因包括：①挤压导致横纹肌溶解，肌红蛋白及尿酸盐结晶等堵塞肾小管；②失血或紧张所致的休克，肾脏缺血；③进食进水少、出汗多所致的血容量不足，肾脏灌注不足；④创伤、感染、DIC所致的多器官衰竭；⑤原有慢性肾脏病急性加重；⑥心肾综合征等全身疾病所致肾损害；⑦抗生素、药物所致肾损害等。

循环障碍可通过压力感受器反射性引起血管收缩物质的释放，如肾上腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）和内皮素等大量释放入血。这些血管活性物质可引起肾血管收缩，导致肾脏低灌流和缺血。肌红蛋白能螯合舒血管物质NO而加重血管收缩。近年来，不少学者发现，挤压伤病人和实验动物血浆内皮素都有显著升高，推测在肾衰竭形成过程中可能起重要作用。

对于挤压综合征（急性肾功能衰竭）的发生机制，目前尚未完全阐明。早期观点认为，挤压后血浆肌红蛋白浓度的显著增高，是引起ARF的主要原因。但研究发现急性肾衰竭的发生与挤压的面积和持续时间并不呈平行关系，肌红蛋白的释放量与肾脏损伤的严重程度并不一致，因此认为高钾血症、低血容量、低钙血症及循环障碍的共同作用是形成ARF的主要原因。

挤压综合征（急性肾功能衰竭）的发生机制非常复杂，其中肾脏ATP耗竭和组织氧化应激在启动肾衰竭方面起关键作用。

（一）ATP耗竭与缺血损伤

与其他类型的ARF相似，肌红蛋白尿性肾损伤源于含血红素蛋白引起的肾缺血和肾毒性；现已观察到实验性肌红蛋白尿性ARF有肾血浆流量持续下降，这种效应是由于含血红素蛋白诱导的肾血管收缩和低灌流状态所致。缺血及ATP前体物质从损伤的小管细胞漏出可导致肾脏ATP的耗竭，其结果是损害能量代谢和胞膜离子泵功能，使胞液钙升高。

（二）组织氧化应激

含血红素蛋白可能对近球小管上皮细胞具有毒性作用，曾经观察到用无毒性剂量的肌红蛋白预处理具有肾动脉阻塞的大鼠，可加快缺血性ARF的形成；但具体机制还不清楚，可能与细胞摄取蛋白有关。活性氧及非活性氧自由基参与了不同类型肾脏疾病包括肌红蛋白尿性ARF的发病过程；在这个过程中，首先是近球小管细胞转运和聚集卟啉环，卟啉环的降解可释放铁，释放的铁需要数周才能被清除；当肌红蛋白或血红蛋白的滤过负荷超过了近球小管的吸收能力时，便阻塞小管，释放铁于管腔中；铁本身可以成为自由基或加速自由基的产生，从而参与ARF的形成。

另外，大鼠肌红蛋白尿形成时伴有肾脏H₂O₂的产生增加，而H₂O₂是自由基的重要来源，这些结果表明，自由基的形成在血红素诱导的肾脏毒性中起重要作用。

（三）肾脏血管收缩

血管的舒缩状态受血管活性物质的调节，缩血管物质（如内皮素）和舒血管物质（如前列环素和一氧化氮）之间的相互作用，共同调节血管的功能。内皮素（endothelin，ET）在介导缺血性和肌红蛋白尿性ARF的形成中起重要作用；肾内应用ET可急剧减少肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）。

大鼠缺血性ARF模型ET－1含量及其肾脏结合位点增加，肌红蛋白尿大鼠模型血浆ET－1水平及尿中ET的分泌明显增加，内皮素受体阻断剂可减轻肌红蛋白尿性ARF和缺血性ARF模型的肾脏低灌流、低滤过和低分泌功能状态。

与ET作用相反的是一氧化氮（NO），NO是由肾血管内皮及非肾血管内皮细胞、肾小管上皮和系膜细胞产生的来源于L－精氨酸的可扩散气体分子，对肾脏微循环特别是入球小动脉产生紧张性舒血管效应，并通过调节管球反馈、肾素释放、肾小管重吸收来影响肾脏功能，对保护肾血流量具有重要作用。许多因素引起的肾损害包括缺血和血红素蛋白所致者都伴有NO生成障碍。肾脏缺血可损害NO的生成，刺激血管收缩物质产生；特别是缺血的肾脏，更依赖于NO的合成以保持肾血流量、肾小球滤过率、肾髓质氧合作用。来源于受损肌肉的含血红素蛋白是NO的强效清除者，NO的耗竭可以损害肾脏对抗内皮素所致的缩血管效应。

最近有不少研究表明，产生于小管内的NO直接参与了毒性或缺血性肾细胞的损伤，这种局部合成的NO可能由iNOS（可诱导的NO合酶）产生，缺血或内毒素血症所致的NO生成过多伴有iNOS的过度表达，NO及其代谢产物具有细胞毒作用。

iNOS活性增加可抑制内皮eNOS（内皮NO合酶）的活性，使肾血管舒张物减少。一些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）可强烈地诱导iNOS。因而，未来通过选择性地增强eNOS活力同时阻断iNOS的效应以调节NO活性，可以保护急性肾功能衰竭时肾脏的功能。