肾小球硬化60%用激素能控制吗

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多种病因和多种病理类型引起的肾小球疾病中的一组临床综合征，其基本特征为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症。在肾病综合征中，约75%是原发性肾小球疾病引起，约25%为继发性肾小球疾病引起，因此它不是一个独立性的疾病。

【病因】

肾病综合征传统上分为原发性和继发性两达类。原发性是指原发于肾小球病变引起者，一般要除外继发性才能诊断原发性；而继发性是指继发全身性疾病引起者，病因很多，儿童期有遗传性肾病综合征、紫癜性肾炎；中青年有系统性红斑狼疮、细菌性心内膜炎；老年人有糖尿病肾病、肾淀粉样变和骨髓瘤肾病等。本节主要讨论原发性肾病综合征。

【病理生理】

1.大量蛋白尿　正常肾小球滤过膜具有分子屏障和电荷屏障作用，能阻止大部分血浆蛋白从肾小球滤过。当这些屏障破坏后，导致大分子蛋白和中分子白蛋白等大量漏出，超过近曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。此外，肾小球血流动力学改变也能影响肾小球滤过膜的通透性，血压增高，蛋白尿增加，反之，血压降低，蛋白尿减少。

2.低白蛋白血症　主要原因为尿中丢失大量白蛋白，且原尿中部分白蛋白在近曲小管上皮中被分解，当肝脏白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症。另外NS病人胃肠黏膜水肿使蛋白质摄入减少也加重了低蛋白血症。

3.高脂血症　高胆固醇和（或）高三酰甘油血症、血清中LDH、VLDL和脂蛋白（a）浓度增加，常与低蛋白血症并存。血脂升高的机制为：①由于低白蛋白血症，导致肝脏合成极低密度脂蛋白增加；②分解代谢的某些酶的辅因子从尿中丢失，以致脂蛋白分解减少。目前认为后者可能是高脂血症更为重要的原因。高脂血症可导致动脉硬化，血栓形成和肾小球硬化。

4.水肿　水肿程度一般和低白蛋白血症的程度呈正相关，严重时引起胸腹腔积液，心包积液较少见。一般认为，低白蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，使水分从血管内渗出是造成肾病综合征水肿之基本原因。但近年研究表明，远端肾小管对钠水重吸收增加，导致继发性钠水潴留，也是肾病综合征水肿的重要机制。

【病理改变】

1.微小病变型肾病　光镜下肾小球基本正常，偶见上皮细胞肿胀，空泡样变性和轻微的系膜细胞增生。免疫荧光检查阴性。电镜下广泛的肾小球脏层上皮细胞足突消失。

2.系膜增生性肾小球肾炎　是一组以弥漫性肾小球系膜细胞增生和不同程度系膜基质增多为主要特征的病理类型。根据其免疫病理可将其分为IgA肾病和非IgA肾病两类。弥漫性肾小球系膜细胞增生伴基质增多为本病特征性病理改变。早期以系膜细胞增生为主，后期以系膜基质增多明显。电镜检查发现，近50%病例可在系膜区见到电子致密物，这种致密物也见于内皮下。免疫荧光系膜区有IgG，IgM，C3等沉积。非IgA肾病我国以IgG为常见。

3.局灶性节段性肾小球硬化　病理特征为局部硬化，如影响少数肾小球者为局灶性，影响肾小球部分小叶为节段性，且以皮质深层近髓质部位的肾小球为明显。电镜下显示足突细胞融合，在内皮细胞下和系膜区有电子致密物沉积。免疫荧光损害部位有IgM、C3不规则、结节状沉积。

4.膜性肾病　以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫性免疫复合物沉着，伴有基底膜弥漫性增厚为特点。临床呈肾病综合征或无症状性蛋白尿表现，是成年人肾病综合征的主要病因。第Ⅰ期（早期）光镜下毛细血管壁所见正常，或于薄节片嗜银染色时可见毛细血管壁呈空泡变性。第Ⅱ期毛细血管壁不均匀增厚，有钉突样改变，此钉突成分为层粘连蛋白。第Ⅲ期光镜下HE染色呈GBM弥漫且不规则增厚，银染色可见基底膜呈网状、链环状表现。第Ⅳ期光镜下基底膜明显增厚，电镜下可见不规则增厚的基底膜内含有退色的沉积物和透亮区。

5.系膜毛细血管性肾炎　光镜下常见病理改变为系膜细胞增生和系膜基质扩张，可插入到肾小球基底膜和内皮细胞间而呈双轨现象。免疫病理常见IgG和C3呈颗粒状系膜区及毛细血管壁沉积。电镜下可见系膜区及内皮下电子致密物沉积。

【临床表现】

原发性NS的肾小球疾病主要病理类型有微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病及系膜毛细血管性肾炎。

1.微小病变型肾病　男性多于女性，儿童高发，占儿童原发性NS的80%～90%，发病高峰在2～8岁。成年发病率低，但60岁后发病率又呈现一小高峰。尿蛋白量多达每日数十克，且多为选择性蛋白尿。本病以自行缓解和反复发作为特点，90%应用糖皮质激素敏感，但本病复发率高达60%。且成年人常伴有高血压、血尿和肾功能损害，恢复缓慢，对糖皮质激素治疗反应较差。

2.系膜增生性肾小球肾炎　在我国发病率很高，占原发性NS的30%。本病多见于青少年，男性多于女性，70%～90%病例有血尿，发生率较高，蛋白尿常为非选择性，1／4～1／3的病例出现高血压，10%～25%的病例出现肾病综合征时有肾功能减退。高血压和肾功能减退出现于肾脏病理损害较重的病例。

3.局灶性节段性肾小球硬化　占我国原发性NS的5%～10%。本病好发于青少年男性。大量蛋白尿和严重水肿为其主要临床特点，多数为非选择性蛋白尿，约3／4病人伴血尿，部分有肉眼血尿。本病确诊时约50%有高血压和约30%有肾功能减退。且常有近端肾小管功能受损表现，如葡萄糖尿和氨基酸尿。

4.膜性肾病　好发于中老年男性，约80%表现为NS，约30%可伴镜下血尿，一般无肉眼血尿。常在5～10年后逐渐出现肾功能的损害。合并有肾静脉血栓形成的发生率高达50%，晚期肾功能恶化时，尿蛋白通常减少。

5.系膜毛细血管性肾炎　主要见于青壮年男性，以蛋白尿和血尿同时存在为特点，蛋白尿为非选择性。约50%病人可有大量蛋白尿而表现为肾病综合征，肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情多持续发展。血CH50和C3多呈持续性低水平，对本病有重要意义。

【辅助检查】

尿常规蛋白为（）～（），有时尿活检检查有不同程度的血尿。24小时尿蛋白定量＞3.5g，血生化检查血浆白蛋白＜30g／L，血脂升高。肾活检可明确病理类型。

【诊断】

根据大量蛋白尿（＞3.5g／d）、低白蛋白血症（血浆白蛋白＜30g／L）、明显水肿和高脂血症可以确定为肾病综合征，其中前两条为必备条件。在排除继发性肾病综合征后考虑原发性肾病综合征。至于由哪种肾小球病所致，因其临床和病理缺乏联系，应做肾活检。

【鉴别诊断】

引起继发性NS主要有以下几种，应注意鉴别。

1.狼疮性肾炎　好发于育龄女性，通常有发热、皮疹、多系统侵犯，血清中有抗核抗体等多种自身抗体，γ球蛋白增高，活动期补体下降。狼疮性肾炎肾脏组织在光镜下可见白金耳样病变和苏木素小体，免疫病理检查呈“满堂红”。

2.紫癜性肾炎　好发于青少年，常有皮肤紫癜，以下肢为著，可伴关节痛、腹痛和消化道出血，多于紫癜后1～4周出现肾损害。典型的皮疹有助于鉴别诊断。

3.糖尿病肾病　好发于中老年，有长期的糖尿病病史，通常在10年以上，伴有视网膜病变。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐出现大量蛋白尿时，常伴有肾功能损害，并较快地进展至慢性肾衰竭。糖尿病病史及眼底特征性改变有助于鉴别诊断。

4.骨髓瘤肾病　好发于中老年，常伴有骨痛、肝脾大，贫血较为显著，血清蛋白电泳出现M带，尿凝溶蛋白阳性（尿轻链蛋白阳性）。骨盆、头颅、肋骨等扁平骨X线检查可见溶骨性损害，骨髓检查浆细胞增多，并有病理性浆细胞。

5.肾淀粉样变　好发于中老年，淀粉样物质沉积于肾脏称肾脏淀粉样变。继发性淀粉样变常继发于类风湿关节炎、慢性化脓性感染和恶性肿瘤。确诊常须齿龈、舌、直肠黏膜、肝和肾等器官活检。老年NS中肾淀粉样变并不少见。

【预后】

本病为慢性进行性疾病，预后不良。

【并发症】

1.感染　NS易发生各种细菌感染，如腹膜炎、胸膜炎、皮肤感染、呼吸道感染和泌尿系感染。易发生感染的机制有以下几方面。

（1）由于尿中丢失IgG、营养不良或淋巴细胞合成IgG减少，血IgG水平明显下降，使机体免疫功能降低。

（2）NS时血浆能抑制正常白细胞吞噬功能，致T细胞活性受抑，同时血浆又缺乏对某些细菌有调理作用的β因子，使免疫应答反应降低。

（3）低锌和低转铁蛋白血症、使用糖皮质激素、使用细胞毒类药物等。

2.血栓、栓塞性并发症　此为NS严重的、致死性并发症之一。已公认NS时存在高凝状态。这与本征时凝血、抗凝及纤溶因子的变化相关，加之低蛋白、高脂血症所致血液浓缩、血液黏稠度增加使本征时凝血、血栓形成倾向更严重。过度使用强利尿药也可加重血液浓缩从而加重高凝状态。长期大量糖皮质激素可通过刺激前凝血活性加重这一倾向，使血栓栓塞性并发症的发生有所增加。以肾静脉血栓形成最为多见，在膜性肾病可达50%，典型表现为突然加重的蛋白尿、血尿、腰痛和急性肾衰竭。亦可见下肢深静脉血栓，好发于成人NS，约占6%。动脉栓塞较少见，股动脉栓塞见于小儿NS。

3.急性肾衰竭　急性肾衰竭85%见于微小病变型，多发生于NS起病后1个月左右。无任何诱因突发少尿、无尿、尿钠排泄增多，肾功能急骤恶化。其发病机制，可能原有肾小球疾病，使肾小球上皮细胞变性致足突裂孔消失，滤过率下降；肾间质水肿压迫肾小管使肾小管管腔闭塞；大量蛋白尿、蛋白管形阻塞；或肾小动脉硬化、对缺血损害敏感性增加等因素所致。

4.营养不良和脂质代谢紊乱　NS蛋白质营养不良引起肌萎缩、继发性贫血，活性维生素D3缺乏和长期低钙使伤口愈合延迟。高脂血症导致动脉硬化，和心、脑血管病关系密切。临床和实验研究表明，肾小球硬化和动脉硬化有相似的病理、生理基础，高脂血症已成为继高血压、蛋白尿之后促进肾病进展的非免疫性危险因素。

【治疗】

NS应注意全面治疗，纠正病理生理紊乱，减少并发症，保护肾功能。减少尿蛋白不是惟一的目的，任何以损害肾功能而减少尿蛋白的举措是不可取的。

1.一般治疗

（1）凡有严重水肿、低白蛋白血症者，应卧床休息以增加肾血流量，防止感染。当水肿消失后，情况好转后，可逐步增加活动以防止血栓形成，降低血脂，减轻肥胖。

（2）饮食治疗十分重要，给予正常量0.8～1.0g／（kg·d）的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食。热量要保证充分，每日每千克体重不应少于126～147kJ。

（3）当有明显水肿或伴有高血压时宜低盐饮食，每日食盐2～3g，并在饮食中供给丰富的多聚不饱和脂肪酸（如鱼油）。并注意饮食中铜、锌和铁等微量元素摄入。

2.利尿　一般病人限钠和卧床休息后即可利尿和消肿，部分病人使用糖皮质激素也能较快地利尿，如仍有水肿可选择使用利尿药物。

（1）抑制电解质重吸收类药物：抑制钠、氯、钾离子在肾小管内重吸收。噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪25mg，3次／d，对多数病人有利尿、消肿作用；呋塞米为襻利尿药，主要作用于髓襻上升支，为强利尿药，20～120mg／d，分次口服或静脉注射。用此类利尿药须注意防止低钾血症。

（2）抗醛固酮类药物：继发性醛固酮增多是肾性水肿的附加因素，用螺内酯治疗常能奏效。常用20mg，3次／d；氨苯蝶啶虽无抑制醛固酮作用，但和螺内酯一样在利尿同时能保钾。抗醛固酮药物和噻嗪类合用可加强利尿效果，并能维持钾的平衡。

（3）渗透性利尿药：通过一过性提高血浆胶体渗透压，可使组织中水分回吸收入血。此外，它们又经过肾小球滤过，形成肾小管内液的高渗状态，减少水、钠的重吸收而利尿。常用静脉注射不含钠的右旋糖酐-40（低分子右旋糖酐）或淀粉代血浆（706代血浆），隔日1次。随后加用襻利尿药可增强利尿效果。但对少尿病人慎用此类药物，防止诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭。

（4）提高血浆胶体渗透压：当NS病人因低白蛋白血症、血容量减少而少尿时，应用人血白蛋白或血浆均可提高血浆胶体渗透压，促进组织中水分回吸收并利尿，如继而用呋塞米60～120mg加入葡萄糖溶液中缓慢静脉滴注，有时能获得良好的利尿效果。但输入蛋白质不能提高血浆蛋白浓度，因在输入后24～48h即全部由尿液排出体外，且增加肾小球滤过和近曲肾小管蛋白重吸收负担，引起肾小管上皮细胞损伤，即蛋白超负荷肾病，因此不能作为常规使用。

3.减少蛋白尿　大量蛋白尿可促进肾小球硬化，是影响肾小球病预后的重要因素。已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能的恶化。血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）（如贝那普利）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）（如氯沙坦）除可有效控制高血压外，均可通过对出球小动脉舒张肾小球作用强于入球小动脉，因而能降低肾小球内高压，减少蛋白尿。

以上两类药物均能暂时性降低肾小球滤过率，因此肾功能不全时慎用。

4.降脂　高脂血症可增加心血管并发症，促进肾小球硬化，因此降脂治疗十分重要。常用的药物有考来烯胺，此为阴离子交换树脂，在肠道内不吸收，与胆盐结合阻断其肝肠循环，使胆盐和胆固醇排出增加；非诺贝特对高三酰甘油疗效显著；普伐他汀是胆固醇合成酶抑制药；普罗布考（丙丁酚）除降脂作用外，尚有抗氧化剂作用。肾病综合征缓解后高脂血症可自然缓解，无需再治疗。

5.抗凝　NS血液浓缩、血脂明显升高，应用大剂量糖皮质激素和利尿药时可短期应用抗凝治疗，以防止血栓形成。如小分子量肝素5　000U皮下注射，每日1次，或使用抗血小板聚集药物双嘧达莫或小剂量阿司匹林。

6.糖皮质激素

（1）尽管激素治疗NS有多种方案，但国内都主张起始剂量要足。泼尼松1mg／（kg·d），共服8～12周。减量要缓慢，每2～3周减原用量的10%，当减至20mg／d左右时症状易复发，应更加缓慢减量。长期维持，最后以最小有效剂量10mg／d维持6个月以上。因泼尼松在肝内转变为泼尼松龙发挥作用，当有肝功能损害时则应选用泼尼松龙。

（2）长期应用激素的病人易出现感染、类固醇性糖尿病和骨质疏松等不良反应，少数病例还可能发生股骨头无菌性坏死，应注意监测。

（3）糖皮质激素抗免疫和炎症的可能机制为：①抑制单核、巨噬细胞和T淋巴细胞，抑制单核细胞产生多种细胞因子；②大剂量时抑制B淋巴细胞产生抗体；③抑制磷脂酶A2和花生四烯酸代谢，抑制酶活性，从而减轻炎症。根据激素对NS治疗反应分为3型。如用药8～12周内NS缓解称激素敏感型；激素减药到一定程度即重复发为激素依赖型；激素治疗不能减少蛋白尿和缓解症状称激素无效型。

7.细胞毒类药物　这类药物可用于“激素依赖型”或“激素无效型”的病人，协同激素治疗。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药。

（1）环磷酰胺：是目前国内外最常用的细胞毒类药物，有较强的免疫抑制作用。剂量为每日每千克体重2mg，或每日200mg，隔日静脉注射，总量6～8g后停用。不良反应有骨髓抑制、肝脏损害（转氨酶升高甚至出现黄疸）、脱发、出血性膀胱炎和性腺抑制等。

（2）盐酸氮芥：治疗NS疗效确实，因毒性大不作首选。除局部组织刺激和严重胃肠道症状外，骨髓抑制作用甚强，目前临床上较少应用。

（3）其他细胞毒类药物尚有苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、噻替哌和长春新碱，但疗效不肯定。

8.环孢素A　能选择性抑制T辅助细胞和T细胞毒效应细胞，目前主要用于治疗激素和细胞毒类药物治疗无效的难治性NS。用量为每日每千克体重5mg，分2次空腹口服。服药期间需检测血药浓度。服药2～3个月后减量，共服6个月左右。其不良反应有肝毒性和肾毒性，高血压和高尿酸血症，多毛和齿龈增生。环孢素A治疗NS疗效确切，但停药后易复发。

9.麦考酚吗乙酯　在体内代谢为霉酚酸，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制药，抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成达到治疗目标。常用量为1.5～2g／d，分2次口服，共用3～6个月，减量维持6个月。近年研究表明，该药对部分难治性NS有效。

10.中药治疗　有一定疗效，一般主张和激素、细胞毒药物联合应用。雷公藤总苷每日30～60mg分服，通常配合激素应用。研究显示该药可抑制免疫、抑制肾小球系膜增生，并能改善肾小球滤过率，主要不良反应为白细胞减少和停经。

【预后】

NS预后主要取决于病理类型。微小病变、轻度系膜增生性肾炎治疗缓解率高，并可自行缓解；膜性肾病在钉突形成前治疗，仍有较高的缓解率；系膜毛细血管性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化以及重度系膜增生性肾炎预后差。在需要进行肾移植治疗的各型肾炎中，以膜性肾病移植后最稳定。

此外，临床有大量蛋白尿、高血压和高脂血症长期存在时，可促进肾损害，影响预后；有反复尿路感染，肾静脉血栓形成等并发症和未及时治疗者，预后差。