卡维地洛（）

【药理作用】

卡维地洛在治疗剂量范围内，兼有α1受体和非选择性β受体阻滞作用，无内在拟交感活性。本品阻滞突触后膜α1受体，从而扩张血管、降低外周血管阻力；阻滞β受体，抑制肾脏分泌肾素，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生降压作用。卡维地洛降压迅速，可长时间维持降压作用。对左室射血分数、心功能、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、血浆电解质和血脂水平没有影响，不影响心率或使其稍微减慢，极少产生水钠潴留。

卡维地洛口服后易于吸收，绝对生物利用度（F）为25%～35%，有明显的首过效应，消除相半衰期（t1／2β）为7～10h。与食物一起服用时，其吸收减慢，但对生物利用度没有明显影响，且可减少引起直立性低血压的危险性。卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率＞98%。其稳态分布容积大约为1.5L，血浆清除率为500～700ml／min。卡维地洛代谢完全，其代谢产物先经胆汁再通过粪便排出，不到2%以原形随尿液排出。8名健康受试者单次服用本品30mg，进行药动学测定，血药浓度峰（Cmax）为89.89ng／ml，消除相半衰期（t1／2β）为2.01h。本品口服吸收迅速、完全，食物可减慢吸收，使达峰时间延迟。因显著的首过代谢，绝对生物利用度为25%～35%。血浆蛋白结合率约98%。大约在1h可达到最大血清浓度。表观分布容积稳定，约为115L。终末消除t1／2β7～10h。本品口服后经过立体选择性首关代谢，健康受试者体内卡维地洛右旋体的血浆水平是左旋体的2～3倍，右旋体终末消除t1／2为 5～9h，左旋体为7～11h。药物在肝脏广泛代谢，主要参加的P450酶是CYP2D6和CYP2C9，其他有CYP3A4、2C19、1A2和2E1。其苯环的去甲基化和羟基化产生3种具有β受体阻滞活性的代谢产物，但扩张血管活性微弱，血浆浓度约是卡维地洛的1／10，药动学与原药相似。卡维地洛＜2%以原型经尿排出，血浆清除率为500～700ml／min，代谢产物主要通过胆汁排入粪便。心功能不全患者的稳态血药浓度随剂量的增加而成比例的增加，平均AUC和Cmax增高，终末消除t1／2β与健康者相似。肝肾功能不全的患者，卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。

【诊断要点】

●确切的用药史。

●临床表现：药物过量可引起心血管系统症状如严重的直立性低血压甚至休克，心动过缓；神经系统：头晕、疲乏、感觉异常；其他：胃肠道不适、哮喘加重。

●实验室检查：该药理化鉴别试验阳性。

【急救措施】

●药物过量可能导致严重低血压、心动过缓、心功能不全、心源性休克和心搏骤停，也可能出现呼吸系统问题、气管痉挛、呕吐、神志丧失和抽搐。

●立即减量至停药；轻症停药观察可逐渐缓解。

●患者应平卧位，如果需要可重病特别护理。可应用洗胃和催吐药。

●发生心律失常时，可根据心律失常的类型进行适当的治疗，严重心动过缓：阿托品2mg静脉注射；支持心血管功能：每隔30s胰高血糖素5～10mg静脉注射，随后5mg／h静脉滴注。心血管支持治疗还包括心肺监测、抬高下肢、注意循环血容量和尿量。根据体重和疗效使用拟交感神经药（如多巴胺、异丙肾、肾上腺素）。

●如果外周血管扩张明显，在持续循环监测的条件下，可能需要使用异丙肾、肾上腺素。对于药物治疗无效的心动过缓，应安装起搏器。对于气管痉挛，应给予β拟交感神经药（气雾剂或静脉用药）或静脉用氨茶碱。抽搐时，缓慢静推地西泮或氯硝西泮。

●严重药物过量致休克时，解救药物过量的治疗药物必须持续使用至卡维地洛的7～10个半衰期。

●血液净化治疗。

●监测生命体征，建立静脉通路，维持水、电解质和酸碱平衡。

【特别提示】

●药物相互作用

（1）CYP2D6抑制药：无卡维地洛与CYP2D6抑制药（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）相互作用的研究，但预计该类药物将提高卡维地洛右旋体的浓度。回顾性分析表明，2D6代谢不良者在加量期眩晕的发生率高，推测可能是由于浓度增高的具有α阻滞活性的右旋体的血管扩张作用。

（2）耗竭儿茶酚胺的药物：卡维地洛与可耗竭儿茶酚胺药物（如利舍平、单氨氧化酶抑制药）同时服用，必须密切观察患者的低血压和（或）严重心动过缓症状。

（3）地高辛：卡维地洛和地高辛同时服用，可增加血地高辛浓度15%。

（4）可乐定：与卡维地洛同时服用，可能增强降低血压和减慢心率的作用。在停用可乐定前几天应先停用卡维地洛，然后可乐定逐渐减量至停药。

（5）环孢素：增加环孢素的血药浓度，环孢素需要减量以维持在治疗浓度之内。建议开始卡维地洛的治疗后密切监测环孢素浓度，适当调整环孢素剂量。

（6）肝代谢诱导剂和抑制药：异烟肼减少70%的卡维地洛血浆浓度。西咪替丁使卡维地洛的AUC增加30%，但Cmax无变化。

（7）钙拮抗药：有报道与地尔硫合用发生传导障碍。建议与其他β受体阻滞药一样，与维拉帕米或地尔硫类钙拮抗药合用时，需监测心电图和血压。

（8）胰岛素或口服降糖药：具有β受体阻滞活性的药物可能增强胰岛素或口服降糖药降低血糖的作用，因此需监测血糖。

●注意事项

（1）肝损害：卡维地洛治疗罕见轻度肝细胞损害。当出现肝功能障碍的首发症状（如瘙痒、尿色加深、持续食欲缺乏、黄疸、右上腹部压痛、不能解释的“流感样”症状）时，必须进行实验室检查。如果实验室检查证实存在肝损害或黄疸，必须立即停药，不可重复使用。

（2）外周血管疾病：β受体阻滞药诱发或加重外周血管疾病患者的动脉血流不足症状。此类患者需小心使用。

（3）麻醉和重大手术：如果周期性长期使用卡维地洛，当使用对心脏有抑制作用的麻醉药如乙醚、三甲烯和三氯乙烯时，须加倍小心。

（4）糖尿病和低血糖：β受体阻滞药可能掩盖低血糖症状，尤其是心动过速。非选择性β受体阻滞药可能增强胰岛素引起的低血糖，延迟血糖水平的恢复。易自发性低血糖者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者使用卡维地洛时须小心谨慎。

（5）甲状腺功能亢进中毒症状：β受体阻滞药可能掩盖甲状腺功能亢进的症状，如心动过速。突然停用β受体阻滞药可能加重甲状腺功能亢进症的症状或诱发甲状腺危象。

（6）不能突然停药：因卡维地洛具有β受体阻滞活性，不能突然停药，尤其是缺血性心脏病患者。必须1～2周或以上逐渐停药。

（7）临床试验中卡维地洛可导致心动过缓，当脉搏＜55／min，必须减量。

（8）低血压、直立性低血压和晕厥在首次服药30d内发生的危险最高，为减少这些事件的发生，心功能不全患者的开始治疗剂量为每次3.125mg，1日2次；高血压患者为每次6.25mg，1日2次；缓慢加量，并且与食物同时服用。起始治疗期，患者必须小心避免如驾驶或危险操作等情况。

（9）罕见心功能不全患者肾功能恶化，尤其是低血压（收缩压＜100mmHg）、缺血性心脏病和弥漫性血管疾病和（或）潜在肾功能不全者。停药后肾功能恢复至基线水平。此类患者在加量时建议监测肾功能，如肾功能恶化、停药或减量。

（10）卡维地洛加量期可能出现心功能不全恶化或体液潴留，必须增加利尿药，卡维地洛不加量直到临床稳定。偶尔需要卡维地洛减量或暂时停药。

（11）嗜铬细胞瘤患者在使用β受体阻滞药之前应先使用α受体阻滞药。虽然卡维地洛具有β受体和α受体阻滞活性，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑嗜铬细胞瘤的患者使用卡维地洛时须小心。

（12）变异性心绞痛患者使用非选择性β受体阻滞药时可能诱发胸痛。虽然卡维地洛的α受体阻滞活性可能预防心绞痛的发生，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑变异性心绞痛的患者使用卡维地洛时须小心。

（13）过敏反应的危险：对许多过敏原有严重过敏病史的患者对重复使用可能发应更强烈，此类患者可能对治疗过敏的常规剂量肾上腺素无反应。

（14）非过敏性气管痉挛（如慢性支气管炎和肺气肿）支气管痉挛疾病的患者一般禁止使用β受体阻滞药。对其他降压药物无反应或不能耐受者可小心使用卡维地洛，应用最小的有效剂量，尽量减少对内源性或外源性β激动药的抑制。

（15）患者须知：①无医师的同意不得突然停药；②充血性心力衰竭患者如果出现体重增加或呼吸困难增加等心功能恶化的症状时，必须向医师请教；③站位时血压可能下降，导致眩晕，这时坐下或躺下；④如果患者出现眩晕，必须避免驾驶或危险工作；⑤当剂量必须调整时出现眩晕，必须向医师请教；⑥必须和食物同时服用；⑦糖尿病患者必须向医师报告任何血糖水平的变化；⑧戴隐形眼镜者可能会出现流泪。

●禁忌证：NYHA分级IV级失代偿性心功能不全、需要静脉使用正性肌力药物患者、气管痉挛（有2例报道持续性哮喘患者服用单剂卡维地洛死亡）或相关的气管痉挛状态、二度或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、心源性休克、严重心动过缓、临床严重肝功能不全患者、对本品过敏者禁用、糖尿病酮症酸中毒与代谢性酸中毒。

盐酸尼卡地平中毒要揽

（续　表）