苯二氮类药（种）

苯二氮类药是一类镇静、催眠药，同时也具有抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥、抗震颤等作用。临床药理学研究表明，此类药物在镇静、催眠方面与巴比妥类及其他类镇静、催眠药都有显著不同，而且药物过量一般不致引起生命危险，与香豆素类抗凝剂也无相互干扰。因此，苯二氮类药在目前已取代其他药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。应用较早且广泛的有地西泮，用于催眠的有硝西泮、氟西泮、艾司唑仑、咪达唑仑等，其中以氟西泮、咪达唑仑应用最为广泛。氟西泮较少改变睡眠周期中的慢波和快速眼动相的比例，因此比较合乎生理睡眠过程。半衰期短的药物有奥沙西泮、劳拉西泮、替马西泮、咪达唑仑、三唑仑等，其中以后两者的半衰期最短，在5h内，代谢产物无活性，宿醉现象较少。短期应用时可能有较好的催眠作用。

苯二氮类药有几十种之多，这些药物的药理作用大同小异，药动学上亦仅是程度上的差异，而临床应用则各有不同。根据临床应用范围，可有下列用途：

1.抗焦虑　阿普唑仑、溴西泮、氯氮、哈拉西泮、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、凯他唑仑等。

2.镇静、催眠　氯氮、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、溴西泮、艾司唑仑、替马西泮、硝西泮、普拉西泮、咪达唑仑等。

3.抗惊厥　氯硝西泮、硝西泮、地西泮、劳拉西泮等。

4.松弛骨骼肌肉　地西泮、劳拉西泮。

5.抗惊恐　阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮。

6.抗震颤　氯氮、地西泮、劳拉西泮。

7.基础麻醉或麻醉前给药　地西泮、劳拉西泮。

【适应证】

（1）抗焦虑：治疗焦虑或用于短期缓解焦虑症状。阿普唑仑、劳拉西泮（口服）和奥沙西泮也可作为焦虑伴有抑郁的联合治疗用药；但对日常生活中紧张应激状态引起的紧张兼焦虑无效。4个月以上的长期用药应慎重。

（2）镇静、催眠：氟西泮、替马西泮、三唑仑和咪达唑仑用于难以入睡、夜间多醒或早醒的患者，劳拉西泮适用于焦虑或暂时性、环境性应激状态的失眠。长期每晚给药，氟西泮的有效性可维持到第28天，替马西泮可维持到第35天。每夜服用三唑仑，连续2周，觉醒时间延长而入睡时间缩短。

（3）麻醉前给药：麻醉前口服地西泮可减轻焦虑和紧张。成人静注劳拉西泮可出现镇静、减轻紧张和导致顺行性遗忘，适用于某些内镜检查或心律失常电转复。

（4）抗惊厥：常用的有氯硝西泮、硝西泮、地西泮。口服地西泮短期（14d）作为辅助用药，不能用来单独治疗惊厥性疾患。氯硝西泮可单独或联合治疗Lennox-Gastaut综合征、无动性（akinetic）和肌阵挛性等发作，并可用于乙琥胺、丙戊酸治疗无效的失神发作及某些难治的如单纯或复杂部分性发作。氯硝西泮可能对大发作也有效，但若用于有多种发作的患者，则可能增加甚至导致大发作，在此情况下需加用其他抗惊厥药和（或）加大用药量。氯硝西泮对子痫、婴儿痉挛、阅读性癫和肌阵挛发作也有效。地西泮静注为治疗癫持续状态的首选用药之一。氯硝西泮、劳拉西泮静注也可用于治疗癫持续状态。

（5）骨骼肌痉挛：地西泮可用于缓解由于局部病变（如肌肉和关节的炎症或继发于外伤的炎症）引起的骨骼肌反应性痉挛，上运动神经元疾患如脑性瘫痪、截瘫引起的肌肉痉挛、手足徐动以及僵人综合征，也能缓解颞颌关节疾病引起的咬肌痉挛。

（6）震颤：口服用氯氮和地西泮也可用于治疗特发性震颤。

（7）紧张性头痛：氯氮、地西泮、劳拉西泮及苯二氮类药也可用于治疗紧张性头痛。

（8）恐惧性疾病：氯氮注射、阿普唑仑和氯硝西泮口服，用于治疗恐惧性疾病。

【药理】　药效学：苯二氮类药为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可从轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ－氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮类药受体作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

本类药为苯二氮受体的激动药，苯二氮受体为功能性超分子功能单位，又称为苯二氮-GABA受体－亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电。这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮类药增加氯通道开放的频率，可能通过增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮类药还作用在GABA依赖性受体。

抗焦虑，镇静、催眠作用：通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮质和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示，减少或拮抗GABA的合成，本类药的镇静、催眠作用降低，如增加其浓度则能加强苯二氮类药的催眠作用。

遗忘作用：地西泮和劳拉西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。

抗惊厥作用：可能由于增强突触前抑制，抑制皮质－丘脑和边缘系统的致灶引起的癫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。

骨骼肌松弛作用：主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮类药也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

药动学：口服后1～2h内从胃肠道吸收。地西泮吸收最快，普拉西泮、奥沙西泮、替马西泮吸收最慢。半衰期长的苯二氮类药如氯氮、地西泮、氟西泮、哈拉西泮及普拉西泮，长时间多次用药，常有母药和（或）其代谢产物在体内蓄积、直至达到稳态血药浓度。该时间一般需5～14d。药效消失很慢，在治疗结束后，因为有活性的代谢产物可以在血液内持续数天甚至数周，在此期间可能仍保持着药效。半衰期中等或短的氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、阿普唑仑及三唑仑等连续应用时，一般无活性代谢产物，药物后继的程度很轻，常在数天内即可达到稳态；在治疗停止后24h即失效，4d左右血药浓度即难于测到。起效时间，单剂量应用后取决于吸收的快慢，多剂量应用时部分取决于药物蓄积的速度和程度，进而与消除半衰期和清除有关。本类药的蛋白结合率均高或很高。经肾脏排泄。

【不良反应】

（1）较少见的不良反应有：精神错乱、情绪抑郁、头痛、恶心、呕吐、排尿障碍等。老年、体弱、幼儿、肝病和低蛋白血症患者，对本类药的中枢性抑制较敏感。注射给药时容易引起呼吸抑制、低血压、肌无力、心动过缓或心跳停止。高龄衰老、肺功能不全以及心血管功能不稳定等患者，静注过速或与中枢抑制药合用时，发生率更高，情况也更严重。

（2）突然停药后要注意可能发生撤药症状。一般半衰期短或中等的本类药，停药后2～3d出现，半衰期长者则在停药后10～20d发生。撤药症状中，较多见的为睡眠困难，异常的激惹状态和神经质；较少见的或罕见的有腹部或胃痉挛、精神错乱、惊厥、肌肉痉挛、恶心或呕吐、颤抖和多汗。严重的撤药症状多见于长期服用过量的患者；也有曾在连续服用，血药浓度一直保持在安全有效范围内，几个月后突然停药而发生。失眠反跳现象、神经质、激惹，多数见于长时期单次夜间服药，撤药后发生。半衰期短的停药后发生快而严重的撤药反应。至于地西泮、氯氮等的活性代谢产物即奥沙西泮等，在血液内可持续数天至数周，所以停药后如果发生失眠反跳现象，要在10～20d之后才出现。

【注意事项】

（1）对某一苯二氮类药过敏者，对其他同类药也可能性过敏。

（2）本类药大都可以通过胎盘。在妊娠初期3个月内，氯氮和地西泮有增加胎儿致畸的危险，其他苯二氮类药也有此可能，除用作抗癫外，在此期间尽量勿用。孕妇长期使用引起依赖，使新生儿呈现撤药症状。在妊娠最后数周内用于催眠，可使新生儿中枢神经活动有所抑制，在分娩前或分娩时使用本类药，可导致新生儿肌张力软弱。

（3）氯氮、地西泮及其代谢产物可分泌入乳汁，氯硝西泮、氟西泮、奥沙西泮及其代谢产物也有此可能，由于新生儿代谢本类药较成人慢，乳母服用可使婴儿体内该药及其代谢产物积聚，使婴儿嗜睡，甚至喂养困难，体重减轻。

（4）苯二氮类药对小儿特别是幼儿的中枢神经异常敏感，新生儿不易将本类药代谢为无活性的产物，因此中枢神经可持久的抑制。

（5）老年人的中枢神经对本类药也较敏感，静脉注射亦可出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心跳停止。

（6）下列情况慎用：①中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒；②昏迷或休克时注射地西泮可延长清除半衰期；③有药物滥用或依赖史；④癫患者突然停药可导致发作；⑤肝功能损害可延长清除半衰期；⑥运动过多症，可发生药效反常；⑦低蛋白血症，可导致患者嗜睡，尤其是氯氮和地西泮；⑧严重的精神抑郁可使病情加重，甚至产生自杀倾向，应采取预防措施，但阿普唑仑例外；⑨伴呼吸困难的重症肌无力患者的病情可加重；⑩急性或隐性闭角型青光眼发作，因本类药可能有抗胆碱效应；严重慢性阻塞性肺部病变，可加重通气功能衰竭；肾功能损害可延迟本类药的清除半衰期；超量体征有：持续的精神紊乱，嗜睡深沉，震颤，持续的说话不清，站立不稳，心动过缓，呼吸短促或困难，严重的肌无力。本类药没有特效的拮抗药，遇有超量或中毒，应及时进行对症处理，包括催吐或洗胃等，以及呼吸和循环方面的支持疗法；如有兴奋异常，不能用巴比妥类药，以免中枢性兴奋加剧或延长中枢神经系统的抑制。

【药物相互作用】

（1）与具有依赖性的药物和可能具有依赖性的药物合用时，产生依赖性的危险性增加。

（2）饮酒及与全麻药、可乐定、镇痛药、单胺氧化酶A型抑制药和三环抗抑郁药合用时，可彼此相互增效。阿片类镇痛药的用量至少应减至1／3，而后按需逐渐增加。

（3）与抗酸药合用时，可延迟氯氮和地西泮的吸收。

（4）与抗高血压药或利尿降压药合用时，可使本类药的降压增效。

（5）与钙离子通道拮抗药合用时，可使低血压加重。

（6）与西咪替丁合用时，可抑制由肝脏转化本类药的中间代谢产物如氯氮和地西泮，从而使清除减慢，血药浓度升高，但对劳拉西泮可无影响。

（7）普萘洛尔与苯二氮类抗惊厥药合用时，可导致癫发作的类型和（或）频率改变，应及时调整剂量，包括普萘洛尔在内的血药浓度可能明显降低。

（8）卡马西平与经肝脏酶系统代谢的苯二氮类药，特别是与氯硝西泮合用时，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和（或）本类药的血药浓度下降，清除半衰期缩短。

（9）与扑米酮合用，由于药物代谢的改变，可能引起癫发作类型改变，需调整扑米酮的用量。

（10）与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。

【给药说明】

（1）对本类药耐受小的患者初量宜小。尤其是半衰期长的清除可能减慢，过度镇静、眩晕或共济障碍等中枢神经体征发生机会多。出现呼吸抑制和低血压，常提示已超量或静脉注射过快。

（2）不宜长期大量使用；避免产生依赖性。长期使用本类药，停药前应逐渐减量，不要骤停。

（3）本类药静脉注射后，应卧床观察3h以上，劳拉西泮则应观察8h以上。

（4）本类药误注入动脉，可引起动脉痉挛，导致坏疽。