妇科肿瘤化疗发展史

人类和恶性肿瘤的斗争可以追溯到数千年前。在中国，殷墟出土的甲骨文中就已经有了“瘤”字。而“癌”则首次出现于公元1171年宋代的《卫济宝书》。在西方“Cancer”一词的出现要早于“medicine”，起源于单词“crab”，用螃蟹来形容肿瘤容易浸润转移的性状。

肿瘤的治疗记载最早见于东汉年间，使用的药物是砒霜和雄黄。而在西方，砒霜中的有效成分三氧化二砷也于1865年用于治疗白血病。现代肿瘤化疗则始于20世纪40年代。1942年，耶鲁大学Gilman首先将氮芥用于淋巴瘤的治疗，同时Hoggins开始用己烯雌酚治疗前列腺癌。1949年甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的合成，为绒毛膜癌和其他恶性肿瘤的治愈打下了基础。到了50年代，烷化药被合成并运用于临床试验。苯甲酸氮芥、白消安和环磷酰胺（cyclophosvnamide，CTX）的合成使急性白血病，恶性淋巴瘤和霍奇金病的控制和治愈成为可能。随后长春碱、长春新碱以及抗代谢类药物巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）和氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）等药物相继问世。同时，相应的对症支持治疗也有了长足的发展，例如血细胞分选系统的发明使血小板和白细胞的输注成为可能，为化疗的成功实施提供保障。60年代，亚硝基脲类药物研制成功，放线菌素D、博莱霉素、丝裂霉素以及蒽环类抗生素和到目前为止对肿瘤化疗影响最大的顺氯氨铂接踵上市。1963年，Dr.Freireich的研究小组首先完成了第一个有关于恶性肿瘤前瞻性的临床研究，并和Howard Skipper以及Frank Schabel一起创立了首个不良反应无叠加的化疗药物的联合化疗方案。该方案的实施使急性白血病和霍奇金病的治愈率明显上升，为联合化疗模型的建立奠定了坚实的基础。同时期，人们认识到对临床肿瘤性状的研究是攻克肿瘤的关键，实验室的研究成果必须转化到临床。对肿瘤细胞生物学特性和药物代谢动力学的了解有助于建立有效的联合治疗方案。在这个方针指引下，加快了对肿瘤的细胞动力学、药代动力学以及免疫学的研究，并开始了对实体瘤的攻克。20世纪70年代，很多成熟的恶性肿瘤化疗方案相继问世，滋养细胞肿瘤成为首个可以被根治的实体瘤。80年代至今，现代分子生物学、免疫生物学、生物工程学、肿瘤免疫学以及生物治疗在肿瘤治疗上显示出良好的应用前景。Tsuruo 1982年首次报道了钙离子拮抗药维拉帕米在肿瘤耐药中的作用。随后，包括多药耐药基因、癌基因和抑癌基因以及凋亡相关的分子生物学改变等假说不断问世并在相应的实验室研究中取得进展，部分成果已经运用于临床。80年代后期，造血生长因子的发现和运用明显提高了化疗的效果和安全性。1996年，紫杉烷类化合物在晚期卵巢癌，尤其是对顺铂耐药的患者中显示了明显的疗效，从而引起了人们广泛的关注。此外，针对鬼臼类抗肿瘤药物、蒽环类抗生素等老药的结构改造以及吖啶类药品的问世，使肿瘤的治疗有了更多的选择。21世纪，研究的热点集中在对肿瘤耐药机制和标记物的筛选、肿瘤靶向、免疫和基因治疗以及化疗保护药等方向。以血管生成抑制药（Bevacizumab）、上皮细胞生长因子受体抗体（Herceptin）以及蛋白酶体抑制药（Bortezomib）为代表的肿瘤靶向治疗药物的问世为肿瘤治疗开辟了新的篇章。同时，随着表观遗传学的深入研究，DNA甲基转移酶抑制药5-aza-2'deoxycytidine（AZA）联合组蛋白去乙酰化酶抑制药trichostatin A（TSA）已被证实对多种肿瘤的治疗有效。以树突状细胞和肿瘤浸润淋巴细胞为代表的免疫治疗的疗效也初见端倪。与之同时，在临床化疗实践中，更强调研究方案的细化和个体化，不仅仅包括用药剂量、种类、疗程间隔以及不良反应，还有启动化疗的时间等。肿瘤医师考虑的不仅仅是延长患者的生存率，而是更注重生活质量，尤其是增加了对那些可以治愈或长期生存的肿瘤患者的生活质量的关注，包括对由于化疗药物造成的第二肿瘤的监控以及化疗对女性生育能力和卵巢功能影响的研究等。

妇科肿瘤主要指女性生殖系统肿瘤，占女性恶性肿瘤发生率的第5位，远高于男性生殖系统肿瘤的发生率，严重威胁妇女生命和健康。手术、放疗和化疗作为妇科恶性肿瘤治疗的三大支柱，一直是妇科肿瘤治疗的重要手段。随着临床药理学、免疫学、分子生物学、基因工程和肿瘤临床研究的深入发展，抗肿瘤新药的不断出现，使肿瘤化疗成为在妇科肿瘤治疗过程中发展最快但又是临床上相关争议最多的一个环节。本节简要介绍了包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌和滋养细胞肿瘤在内的妇科肿瘤的化疗变迁历史。