修正肿瘤相关基因及其联合化疗

癌基因激活和抑癌基因失活引起的细胞增殖、凋亡失控和基因组稳定性下降是细胞癌变的中心事件。目前与胆管癌有关的热点癌基因有K－ras、erbB－2、C－myc、BRAF和FHIT等，抑癌基因有p53、APC、p16INK4a、DPC4等。其中p53是现代分子生物学领域中研究得最为深入的肿瘤抑制基因之一。研究表明，在80%以上的肿瘤组织中发现了p53基因的突变，是细胞分裂的负性调控因子，其在细胞周期的G1/S调定点（checkpoint）发挥作用，阻止发生DNA突变或损伤的细胞进入分裂周期。而p16INK4a基因也是研究得较多且较为透彻的肿瘤抑制基因之一，该基因是细胞周期中的调节蛋白，它与p53之间存在着促进作用，共同参与正常和肿瘤细胞增殖的调控。用p53、p16抑癌基因转染胆管癌细胞可能是抑制肿瘤的有效方法，黄志强等报道用重组体腺病毒介导p16和p53基因联合治疗胆管癌，提高了对肿瘤的杀伤作用。另外他们还通过裸鼠人胆管癌QBC939细胞动物模型瘤体内注射Ad－p16和腹腔注射顺铂，观察Ad－p16与顺铂在体内对胆管癌的抑制效应。结果显示，单用Ad－p16、顺铂以及Ad－p16合用顺铂治疗的瘤块体积平均抑制分别达30.0%、41.0%、62.6%，表明了顺铂合用Ad－p16比单用Ad－p16、顺铂具有更加明显的抑制效应。因此抑癌基因治疗联合化疗可以增加患者对化疗药物的敏感性，可能是胆管癌基因治疗中更为有效的方法，但还需进一步深入研究。

肿瘤的发生发展不仅是细胞增殖失控和细胞分化异常的结果，同时也与肿瘤细胞凋亡失衡有关。目前与胆管癌有关的细胞凋亡调控基因有Bcl－2、Bcl－XL、Mcl－1、环氧合酶－2（COX－2）、Fas/Fast等。Bcl－XL基因属Bcl－2亚家族成员，其功能主要是增强细胞存活，抑制细胞凋亡。Bcl－XL对细胞凋亡的调控作用受Caspase蛋白酶的反馈调节。Kim等发现降低Bcl－XL表达可促进小白菊内酯（parthenolide）介导胆管癌细胞的凋亡。另有研究认为胆管癌的免疫逃避机制是通过1－FLICE表达使FasR失去信号转导或使提高FasL表达对T淋巴细胞杀伤作用而完成，采用1－FLICE反义cDNA治疗胆管癌可使1－FLICE蛋白表达减少90%～95%，并能恢复Fas介导细胞凋亡作用，达到治疗的目的。