癌症研究的新进展和治疗新趋势

（一）癌症基础研究的新进展

肿瘤的研究大部分是结合临床工作进行的。要有效地征服癌症，更需要深入了解癌症本质，从癌的病因、病理生理、发病机制、遗传、免疫等方面认识癌症，提示癌症的本质。癌症的基础理论研究越坚实，抗癌的具体措施就更丰富。

1．癌肿从何而来，这个问题古今中外的科学家，苦心探索了几百年，但迄今还是一个未完全揭开的谜　一个正常细胞是怎样变成癌细胞的？癌细胞自己又是怎样才能发展为肿瘤的呢？为什么癌细胞能将其疯狂生长的特性一代一代地遗传下去，并能致人死亡呢？

为揭开肿瘤疯狂生长、一代一代遗传下去的秘密，以往许多科学家做过大量研究工作，但由于条件所限，大多比较粗略，观察到的也往往是一些表面现象。直到20世纪50年代，一个意想不到的实验结果发现，一种有毒的肺炎双球菌，经高温杀死，将其与无毒的肺炎双球菌混在一起注射到老鼠体内，老鼠就发病死亡，从死鼠身上分离出了有毒的活的肺炎双球菌，这是一个非常值得人们思考的实验，死菌怎么会复活？无毒菌怎么会变成有毒菌呢？当时无法解释。过了10多年，有学者将上述有毒肺炎双球菌的一种提取物与无毒肺炎双球菌一起培养，结果发现无毒菌变成有毒菌了。这种提取物就是脱氧核糖核酸（DNA），这样人们第一次用实验证明了，遗传的物质基础是DNA。DNA分子中有遗传密码，通过这种密码控制各种遗传特性。

遗传密码通过两条途径将遗传信息传递下去，第一条是DNA自我复制，第二条是DNA通过RNA控制蛋白质合成，DNA将遗传信息传递给RNA，通过三种RNA巧妙配合，来控制蛋白质的合成。DNA复制及DNA通过RNA控制蛋白质合成是一个非常严密又非常精确的过程，正常细胞严格遵循这个法则，从而维护机体的正常功能。然而，这个复杂过程的某一个环节，可在机体各种内外因素干扰下发生突变或差错、引起DNA结构和功能变化，其中一些成为“恶性信息”而引发癌变。以前各种致癌学说各抒己见，争论不休。现在，无论是化学致癌因素苯并芘和亚硝胺，还是物理致癌因素放射线，以及生物致癌因素病毒的研究，都开始殊途同归。它们都承认癌变是通过影响DNA的遗传信息才发挥作用的。这些肇事者首先使DNA损伤，损伤后又修复不全，将DNA螺旋链上的核苷酸排列次序打乱，也就是遗传密码发生差错。于是就将这个错误的密码向下传，正常细胞就不再具备原来的遗传特性，下一代细胞就变成了癌细胞，并引起疯狂生长的癌症。

20世纪70年代中期以来，随着生命科学新的发展，DNA重组、基因转移、杂交瘤技术、基因工程、蛋白质工程技术等的建立与发展，人们开始以分子水平和细胞水平相结合的方法研究癌细胞的本质和特性，从而寻找防癌手段及逆转与分化或癌基因治疗。这些专门技术的发展加速了人们对肿瘤细胞恶性行为的认识，为控制肿瘤发生、降低癌症的罹患率和病死率等奠定了基础。

肿瘤细胞的基本生物学特征，表现为细胞的繁殖与分化调控的失调。近年来，由于发现了生长因子和生长抑制因子，才使人们对细胞增殖与分化的调控有所了解。

众所周知，细胞生长、凋亡、分化是细胞最基本的生理活动，是生命科学中的最基本现象。无论生长因子、激素还是癌基因产物，它们对细胞的促进增殖或诱导凋亡的作用，归根到底是影响细胞周期的运行，而细胞周期受控于细胞周期素（cyclin）依赖性蛋白激酶及其抑制物。细胞周期调控机制异常导致的细胞持续增殖、凋亡减少，是肿瘤细胞失控性生长的核心所在，因此，肿瘤也可认为是一类细胞周期性疾病（cell　cycle　disease）。

20世纪80年代中期，肿瘤发生机制的研究已获得很大的进展。大多数肿瘤呈单克隆性，从正常细胞转化为恶性细胞要经历多个步骤，呈明显不同的发展阶段，更为重要的是，随着分子生物学技术的应用，提示肿瘤的发生与基因的异常有着非常密切的关系：①约5%的人类肿瘤具有家族遗传性；②所有肿瘤的发生都有体细胞突变，肿瘤的发展涉及多种基因的表达异常；③多种致癌因素，如病毒、放射线、化学致癌物等都可导致基因突变；④肿瘤发生、发展涉及的基因常与细胞增殖、分化、凋亡等基本生命活动有关。因此，现在已公认肿瘤是基因突变引发的疾病。

1976年以后，科学家发现并认识到V－src、ras　myc等癌基因（oncogene）的本质。10年后，又注意到Rb、P53、P16等抑癌基因（tumor　suppressor　gene）的功能，由此对肿瘤各方面的认识进入了一个新时代。20世纪80年代末至90年代初兴起的基因治疗（gene　therapy）、凋亡研究热潮，细胞凋亡（apoptosis）或程序性细胞死亡（programed　cell　death，PCD）与肿瘤的关系日益受到重视，人们认为多细胞生物通过细胞增殖和凋亡来维持自身稳定，若两者失衡，则会导致肿瘤发生，已有证据表明细胞凋亡受阻可能是肿瘤发病机制之一。但要特别指出的是，正常细胞的增殖、分化、凋亡受到基因的严格控制。因此，细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻只是肿瘤发生的表象，要从本质上揭示肿瘤的发生机制，必须深入到基因水平，探讨隐藏在这些表象后面的基因结构变化或表达异常。

2．人体接触致癌因子，甚至体内出现了癌细胞，是否一定会发生癌症，其答案是否定的其实在健康人体内，每天都有不少异常细胞出现，但它们不大可能大规模生长繁殖，而是被身体防疫系统消除了。生物体为了保证自身遗传信息的相对稳定、排除DNA分子的有害变异、消灭体内的癌细胞，人体本身就有一整套免疫防御系统，哪里出现异己的反常细胞，它会发出警报信号。20世纪80年代，科学家分离出一种恶性肿瘤的警报信号，称为识别因子。它是一种蛋白质，由它发出警报，宣布体内已经出现癌细胞，召唤担任清扫的白细胞去进攻癌细胞。他们还发现，癌症患者体内的识别因子越少，肿瘤越严重。

免疫功能损害的人，容易发生癌症，一些先天性免疫缺陷的人也容易发生癌症。在胸骨后有一个腺体称为胸腺（Thymus），它是重要的免疫器官。老年人因该腺体萎缩而致免疫功能减退，癌症发生率也就随之增高。1985年，笔者在实验室进行制造荷癌动物模型实验研究时，起初做了400多次制模实验，均未成功，后来改为先切除小鼠胸腺，均获得制模成功。这项实验研究的结论确定了免疫器官功能与肿瘤的发生有确切的关系。因此，致癌因素是肿瘤发生的一个方面，是外因。机体免疫防御能力是肿瘤发生的另一个方面，是内因。外因是通过内因起作用的，并且机体的内因对癌症是否发生起决定性的控制作用。癌细胞好比种子，身体好比土壤，种子必须在合适的土壤中才能生根发芽、繁殖生长。同样，癌细胞必定是在逃离身体免疫系统监视的、突破机体免疫防线的前提下，才能发展成肿瘤。有远见的医学家、临床学家均寄望于这一领域，他们均认为未来治疗癌症的方法将源于对这一免疫防御体系进行免疫调控，而不单纯是目前的外科手术和放射或化疗等单纯杀癌细胞。

根据我们现在的认识，可以把人体的绝大多数癌症的形成概括为3个过程。第一步，致癌肇事者（物理的、化学的、生物的）作用于机体，干扰细胞代谢；第二步，扰乱细胞核内DNA的遗传信息，细胞的遗传性改变引起癌变；第三步，癌细胞逃离身体的免疫警戒监视防卫系统，开始分裂、繁殖，形成癌症。

根据以上理论基础产生了治疗学的新理论。根据以上的新认识，对癌症的治疗应该是调控而不是单纯杀伤。

（二）治疗新趋向

关于癌症的发生和发展过程，历来有两种不同的观点：一种观点认为，肿瘤的发生和发展是一个基本不受机体任何防御机构制约的“自主过程”，在治疗时着重针对肿瘤本身，很少注意机体免疫系统的调控作用。另一种观点认为，肿瘤的发生和发展是受体内多种因素，特别是免疫因素调控的“非自主过程”或“受控过程”。基于这一点，在治疗方针上主张既要考虑“祛邪”，更应注意“扶正”。我们认为只有把现代医学意义上的“扶正、祛邪”原理辩证地结合起来加以应用，才能更有效地控制这一过程的发展。

肿瘤治疗学的研究，必须建立在肿瘤生物学理论之上，两者必须相吻合。时至今日，肿瘤生物学已发展到分子生物学、细胞因子、基因水平，而目前肿瘤治疗学的理论基础却仍停留在半个世纪前的细胞水平，其治疗学的理论基础是癌细胞不断增殖，其目标是杀死癌细胞。传统方法是杀癌细胞，因此，用细胞毒药物效果不好时，就加大剂量，或增加几种药联用。20世纪80年代以来，兴起了崭新的生物治疗学，推动着肿瘤治疗学向前发展。

现在抗癌药研究已到了一个新阶段，它正面临着理论、技术的更新及思路的更新，以细胞毒为理论依据的传统思路及工作方法正受到冲击，抗肿瘤药研究范围已不局限于传统的细胞毒药物，而分化诱导剂、生物反应调节剂、中西医药结合免疫调控中药正陆续登上舞台。

1．免疫治疗　个别肿瘤可自发性消退等肿瘤与免疫有关的临床证据表明，随着肿瘤的发展，机体免疫功能也逐渐低下，这启发人们对肿瘤的免疫治疗寄予了极大希望。许多学者与临床医师曾以极大的兴趣致力于这一领域的开拓，以期在癌症治疗方面取得突破性进展。但经过数次热潮以后，20世纪70年代末，尽管免疫治疗在动物实验及体外实验的研究方面，取得了某些令人欣喜的结果，但在临床试验中疗效均不够满意。

20世纪80年代初期以来，随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展，给癌的免疫治疗带来了新的转机。生物反应调节剂（biological　response　modifier，BRM）理论的提出，使人们重新认识了传统肿瘤免疫治疗的理论与实践，并建立了手术、放疗及化疗以外的肿瘤第四治疗模式，即肿瘤的生物治疗。BRM理论的确立使肿瘤的生物治疗具备了理论基础，而生物工程技术的开发利用使生物治疗肿瘤的临床应用成为可能。采用细胞工程技术可大量生产巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞等细胞毒活性细胞，以及分泌单克隆抗体的杂交瘤病细胞。基因工程技术可大量生产白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、免疫球蛋白因子及克隆刺激因子等BRM的10余种细胞因子。

由于上述生物技术的进展及对细胞免疫的深入了解，给人类恶性肿瘤免疫治疗的发展提供了机会。其一，是过继免疫治疗，即输给肿瘤宿主具有抗肿瘤活性的细胞毒活性淋巴细胞。其二，是TIL、LAK／IL－2、IFN／IL－2联合应用。这些可能促进人类恶性肿瘤有效新疗法的发展。

2．诱导分化治疗　肿瘤的诱导分化疗法是肿瘤治疗学研究的新领域。该疗法不同于传统的化疗与放疗。其区别在于不杀伤肿瘤细胞，而是在分化诱导剂的作用下，诱导肿瘤细胞向成熟阶段分化，恢复细胞的正常或接近正常的表型与功能。由于分化诱导的作用机制不同于化疗与放疗，分化诱导的实验研究主要是在增殖研究与分化诱导两个方面，临床应用方面分为肿瘤的诱导分化疗法及肿瘤的诱导凋亡疗法。诱导分化疗法的诱导分化剂为维生素D3、佛波脂、细胞因子、全反式维A酸等，诱导凋亡主要应用As2O3等。1986年，我国上海第二医科大学瑞金医院首先应用全反式维A酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），缓解率高。1992年，哈尔滨医科大学使用含As2O3“173”中药溶液治疗APL缓解率很高。后经进一步研究，发现ATRA及As2O3治疗APL分别为通过诱导分化和凋亡治疗肿瘤，这为今后的进一步研究提供了成功的范例。

3．生物治疗　20世纪80年代在生命科学和医学科学领域内的重大成就之一，就是在医学分子生物学、分子免疫学、肿瘤学等发展的基础上迅猛兴起的一门崭新学问——“生物疗法”或称“生物调节疗法”（bio－regulator　therapy）。现代生物治疗学所研究的内容和范围既深又广。具有充分科学根据的现代生物疗法的基本特点是：生物疗法所应用的制剂是生物体内的“自己物质”，它与放疗、化疗的根本区别在于，它对机体的正常组织、细胞，特别是免疫结构与功能，非但没有进行性损害作用，而且还有调节增强作用。而放疗和化疗则是一种非选择性的“损伤疗法”，在破坏癌组织的同时，亦损伤了机体的正常组织细胞，并且往往因骨髓造血系统和免疫结构与功能遭受损害而导致严重后果。

抗癌生物疗法的研究主要为“抗癌细胞疗法”，即抗癌细胞系统（NK细胞群、K细胞群、TK细胞群、LAK细胞群、巨噬细胞群等）；“抗癌细胞素疗法”，即抗癌细胞素系统（IFN、IL－2、TNF等）；“抗癌基因疗法”，即抗癌基因系统（Rb基因、P53基因及其他基因等）；抗癌抗体等生物治疗的基础理论和临床应用技术。

4．近年的新型瘤苗研制、基因治疗，为人们提供了更加诱人的前景　未来的肿瘤治疗无疑将向更合理、更有效的综合治疗方向发展，其中生物治疗将随着时代的发展在整体治疗中占有越来越重要的地位。随着传统观念的改变，肿瘤治疗将出现质的飞跃。

（1）生物反应调节剂的应用更加广泛，免疫调控治疗亦将广泛应用。

（2）细胞分化诱导剂为肿瘤治疗打开新思路。

（3）基因治疗将会有广阔的前景。

（4）血管生长抑制药的应用。

（5）综合治疗将成为肿瘤治疗的方向。

随着生物技术在医学领域的快速发展，加之人们从细胞分子水平对肿瘤发病机制的认识不断深入，肿瘤治疗已进入一个全新时代。肿瘤治疗正从细胞毒药物治疗时代过渡到靶向治疗新时代。所谓“靶向治疗”，就是药物有针对性地瞄准预期的靶位，而不伤及其他正常细胞、组织或器官。肿瘤靶向治疗有三种：第一种是针对某个器官，如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，称为器官靶向；第二种称为细胞靶向，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞；第三种称为分子靶向，指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分，或者是一个核苷酸的片段、一个基因产物进行治疗。

从肿瘤治疗的总战略来看，是采用各种方法将肿瘤细胞数消灭到某一个数量级以下（有学者报道，这个数量级在小鼠体内为106，相当于人类细胞3．5×109，约为直径1．5cm的球形结节），使人体在此条件下重新调动、激活、恢复自身的免疫功能，从而达到与肿瘤长期和平共处的目的。这将是21世纪肿瘤治疗的最终目标。