静脉大剂量丙种球蛋白的应用

肿瘤儿童因受肿瘤侵犯、化疗、放射治疗及造血干细胞移植等直接和间接的影响，其免疫功能受到不同程度的破坏，导致白细胞及中性粒细胞减少（缺乏）、B细胞及其抗体产生障碍、T细胞及其细胞因子含量降低、NK细胞数量减少或功能障碍、单核-巨噬细胞数量下降或功能降低，以及放化疗致消化道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜屏障作用破坏等而可招致各种细菌、真菌和病毒感染。如果合并其他并发症时，如免疫性血小板减少、先天性免疫缺陷病、自身免疫性溶血性贫血、脱髓鞘疾病、慢性骨髓炎、金黄色葡萄球菌感染、严重脓毒血症等，则需要在治疗原发病的基础上，对并发症应该采用特异性治疗和支持措施，以获得更好的治疗效果。而静脉大剂量丙种球蛋白（IVIG）治疗是一种重要的辅助治疗措施。

丙种球蛋白是从健康人静脉血或人胎盘血提取的生物制品，含有健康人血清中所见的各种抗体，其主要成分为IgG及其亚型，对各种病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体等多种病原体抗原决定簇具有中和作用。具有广谱的抗病毒、细菌或其他病原体的作用，并能形成复杂的免疫网络，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。经静脉输注后，能迅速提高受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。

一、作用机制

（一）替代作用

对先天或获得性低丙种球蛋白血症时，IVIG疗法可直接提高血清IgG水平而发挥替代作用。

（二）调理作用

一方面，IgG可阻滞位于网状内皮细胞系统细胞膜上的Fc受体，以降低抗体的调理作用，防止自身抗体对血细胞成分（如血小板、粒细胞等）受网状内皮细胞的破坏作用；另一方面，IgG具有识别特异性细菌和病毒抗原的作用，在细菌、病毒等病原体的清除中发挥调理作用，以增加网状内皮细胞系统对病原体的吞噬杀伤作用。

（三）ADCC和CDC作用

机体细胞感染病毒时，在特异性抗体和NK细胞的参与下，能通过抗体依赖细胞毒作用（ADCC），攻击破坏被病毒感染的靶细胞，从而释放出在靶细胞内寄生或感染的病毒颗粒，有利于抗病毒抗体更好地发挥中和和调理病毒颗粒，增加免疫系统清除病毒的能力；后者主要通过补体依赖细胞毒作用（CDC）直接破坏病毒或细菌菌体的作用或通过网状内皮细胞系统吞噬杀灭病毒。

（四）免疫调节作用

IVIG后，使患者体内IgG水平迅速增高，从而抑制致病自身抗体的产生，发挥对体液免疫紊乱所致的自身免疫性疾病的治疗作用；同时，也可能通过抑制抗原呈递细胞和辅助性T细胞对免疫系统的刺激作用，减少细胞免疫紊乱性自身免疫性疾病的免疫损伤作用。

（五）抗独特型抗体作用

人血丙种球蛋白制剂中含有识别免疫球蛋白可变区序列的独特型抗体，当使用IVIG后，其中的独特型抗体能干扰自身抗体对自身抗原的结合作用，从而降低自身抗体对自身抗原的亲和力而发挥治疗作用。

（六）其他机制

还可能通过其他至今尚未完全明了的机制而发挥免疫调节作用。

二、静脉IVIG在血液肿瘤儿童中的应用

丙种球蛋白输注的适应证及一般原则已有记录，通常主要用于原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺乏症及自身免疫性疾病如原发性血小板减少性紫癜、川崎病等。但在肿瘤儿童中的使用有其适用范围，简述如下。

（一）在增加抗细菌感染能力中的应用

血液肿瘤儿童通常需要通过强烈化学疗法和（或）放射疗法或清髓性造血干细胞移植，导致患儿免疫功能严重破坏而继发各种细菌感染，特别是长期感染，并伴有严重的营养不良或粒细胞缺乏状态下，通常需要采用有效的抗生素使用的基础上，加用IVIG治疗，以促进抗细菌能力。剂量为400～500mg／（kg·d），溶解于葡萄糖溶液50～100ml中，静脉滴注，每天1次，连用2d，每隔1周，可重复使用1次。在应用IVIG前，务必需要做血清免疫球蛋白定量测定，如免疫球蛋白普遍降低或正常，则可以应用。如出现单纯IgA明显降低而其他IgG及IgM正常或增高而疑及选择性IgA缺乏时，应避免使用丙种球蛋白，以免发生过敏反应。

（二）在增加抗病毒能力中的应用

人血丙种球蛋白中含有针对各种病毒抗原决定簇的抗体，尽管不同病毒抗原抗体的滴度不同，但对于血液肿瘤儿童关注的病毒如CMV、EBV、水痘病毒、单纯性疱疹病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、轮状病毒等均有较高的抗体滴度，因此，一旦患儿合并该类病毒感染或密切接触并可能发生感染时，可在特异性抗病毒药使用的同时，给予IVIG治疗，以协助患者免疫系统清除病毒的能力。剂量为200～400mg／（kg·d），加入葡萄糖盐水中静脉滴注，每日1次，连用5～7d，能够取得较好的抗病毒效果。

（三）在免疫性血小板减少症中的应用

血液肿瘤患儿因经常输血、血浆和血小板，可以诱发免疫性血小板减少。此时，患儿血小板减少明显，经常低于10×109／L，并且对血小板输注后的升血小板反应差，每天输注血小板悬液也无法提高血小板至预期值。血液检查抗血小板抗体阳性，而诊断为免疫性血小板减少症，此时，其发病机制可能与普通儿童发生的免疫性血小板减少紫癜类似，需要通过免疫抑制和输注丙种球蛋白的方法加以控制。此时，患者应该接受配型血小板的输注，以提升血小板数量，同时，采用大剂量泼尼松龙［剂量：10～20mg／（kg·d），连用3d］冲击疗法，同时，给予大剂量丙种球蛋白以阻断巨噬细胞表面的Fc受体，降低自身抗血小板抗体介导的血小板破坏作用，抑制体内自身抗体的产生，而发挥提升血小板数量的作用。Nugent等报道，由于原发性或自体性骨髓衰竭需长期输注血小板的患者，应用IVIG后获得了不同程度的疗效。上述措施虽可防止或延迟血小板不应性发生，但仍有相当一部分患者对输注的血小板无反应，在这些病例中，IVIG的作用不确定。

（四）在合并自身免疫性溶血性贫血中的应用

在肿瘤儿童的综合治疗过程中，因化疗药物的免疫抑制作用而干扰正常的免疫功能，造成免疫紊乱，加之反复输注血制品而可以出现自身免疫性溶血性贫血，表现为抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性，红细胞计数及血红蛋白含量进行性下降，但网织红细胞因化疗而骨髓抑制可以不升高，红细胞输注有可能加重溶血，此时，可在大剂量甲泼尼龙治疗的同时，给予大剂量IVIG，以抑制自身抗红细胞抗体的产生，并减少ADCC作用，减轻溶血的程度。剂量可采用1g／（kg·d），静脉滴注，每日1次，连用2d。

（五）在合并自身免疫性中性粒细胞减少或缺乏中的应用

正如上述，接受反复输血或血制品的病儿，可以免疫调节障碍，而发生自身抗体介导的自身免疫性中性粒细胞减少症等，IVIG在成年人患者中的使用提示有明显疗效。其作用机制除丙种球蛋白本身具有抗病毒、阻滞巨噬细胞膜表面的Fc受体、降低ADCC、抑制自身抗体产生外，可能还有其他的作用机制。Kave等证实IVIG含有抗独特型抗体，针对各种疾病相关的自身抗体上的独特型抗原决定簇，从而可以降低自身抗体对自身抗原的亲和力，降低了CDC作用而发挥治疗作用。治疗剂量及用法与自身免疫性血小板减少性紫癜相同，应采用大剂量、短疗程疗法，即丙种球蛋白1g／（kg·d），每日1次，连用2d。

（六）在造血干细胞移植（HSCT）中的应用

造血干细胞移植（HSCT）作为治疗儿童肿瘤的一种方法，临床上正逐渐增多。但是，已施行HSCT的患儿存在多种免疫缺陷，易于发生机会性感染，因此采用IVIG预防可能获益。在此类患者中，巨细胞病毒（CMV）感染是最严重而常见的致死性感染，也伴有较高的移植物抗宿主病（GVHD）发病率。几项对照与无对照研究表明，IVIG对预防CMV感染及减少间质性肺炎有作用。对接触CMV的血清阴性和阳性者，于抗体缺乏期间每周使用IVIG可能获益。Krischer等对182例同种异基因HSCT受者用IVIG预防CMV感染，当受者接受血清CMV抗体阳性供体的骨髓行HSCT时，IVIG的保护作用减弱，CMV抗体确能发挥预防CMV感染的作用。此外，HSCT患儿使用IVIG预防性治疗，能显著减少细菌性脓毒病发生和血小板输注的作用。

亦有证据提示，IVIG可预防同种基因HSCT受者发生急性GVHD的概率和降低严重程度，这表明IVIG具有免疫调节作用。GVHD是同种异基因HSCT后的严重并发症之一，是由供体免疫活性细胞对宿主组织的反应性所致，其主要靶器官为皮肤、肝及胃肠道等。这些患儿对感染有很高的易感性，并有较大程度的移植后免疫紊乱，移植后如不加用免疫抑制药时，GVHD的发生率可高达65%以上，而加用环孢素与甲氨蝶呤等免疫抑制药后可降至25%或以下。然而，使用人白细胞抗原（HLA）不相合的移植物或使用非亲缘HLA表型完全相合者的移植物进行移植，仍可能发生急性GVHD，这些受者尽管移植后使用免疫抑制药，仍可发生急性GVHD。IVIG使用可以降低GVHD的发生或降低严重程度，其机制可能与IVIG具有免疫调节，反馈性地抑制T细胞和抗原呈递细胞功能有关。

大多数报道认为，用IVIG静脉输注的剂量是1g／（kg·d），每周1次，但也有报道称，移植后即进行持续输注小剂量［200mg／（kg·d）］IVIG的疗效较通常每周1次大剂量输注为佳。

（七）在靶向治疗性药物引起的不良反应中的应用

随着肿瘤靶向性药物的开发和利用，针对血液肿瘤的治疗性抗体药物已经问世，并在临床上应用，如CD20人鼠嵌合型抗体（Rituximab，利妥昔单抗）现已开始应用于儿童B细胞系非霍奇金淋巴瘤，使用后可以耗竭患儿体内的B细胞池而发挥抗B系淋巴瘤的作用，即在清除淋巴瘤细胞的同时，也对正常的B细胞造成明显的杀伤作用，如方案中经常包含了此类靶向性抗体药物，可以导致体液免疫功能的缺陷，临床表现为患儿外周血B细胞计数明显降低，血浆免疫球蛋白水平低下，容易出现细菌、病毒等机会性感染，此时，采用IVIG实属必要，但由于体内免疫球蛋白有较长的半衰期，出现继发性低丙种球蛋白血症的过程是逐渐发生的，因而，可以采用定期补充的方法进行预防性输注。剂量为300～400mg／（kg·d），每隔2周输1次，但最好能根据血浆丙种球蛋白水平的高低选择输注剂量及频度。

（八）在合并溶血尿毒综合征中的应用

溶血尿毒综合征（HUS）是一种以微血管溶血性贫血、急性肾衰竭及血小板减少三联征为特征的综合征。儿童好发，急性起病，病情凶险，病死率高。有研究表明，将HUS 30例分为普通组（14例）和冲击治疗组（16例）两组，冲击组在普通组综合治疗的基础上早期联合应用IVIG 400mg／（kg·d），3～5d为1个疗程。冲击治疗组病死率明显低于普通对照组（P＜0．05）。其作用机制可能为：①中和毒素，消除潜在的感染，提高机体免疫功能；②作用于巨噬细胞，抑制抗原呈递；③可抑制T细胞受体，抑制炎性因子分泌；④反馈抑制浆细胞分泌自身抗体；⑤抗独特型抗体与独特型决定簇结合，调节独特性免疫调节网络；⑥对NK细胞非特异性抑制及加强抑制T细胞免疫活性；⑦使可溶性循环免疫复合物转为不溶性，被巨噬细胞吞噬、转移，从而抑制Ⅲ型变态反应；⑧与自身抗体竞争结合靶细胞的Fc受体。

（九）在治疗合并常见传染性疾病中的应用

1．在合并麻疹时的应用 自1965年推广接种麻疹减毒活疫苗以来，我国麻疹周期性流行已得到控制，但随着城市流动人口增加及麻疹病毒基因变异，近年来发病率又有上升趋势，在患有血液肿瘤的患儿也时有发生；另外，由于血液肿瘤患儿因反复化疗易致继发性免疫缺陷，特别是体液免疫缺陷，容易通过在血清麻疹病毒抗体滴度低的成年人中发病、病毒携带而传染给患儿。一旦发生，应该首先控制麻疹的基础上，再进行血液肿瘤的进一步诊治。除非血液肿瘤处于急诊状态，而可以同时进行隔离和治疗。剂量为400mg／（kg·d），连用2～3d，能获得较好的治疗效果。

2．在合并水痘中的应用 血液肿瘤患儿在治疗过程中，发生水痘病毒感染者时有发生，多数病例呈现重症表现，发生严重的全身感染状态，出现出血性水痘以及病毒性脑炎、心肌炎等，需要紧急隔离并转送有关专科医院诊治。IVIG作为积极抗病毒治疗的有效措施之一，可以在这些患儿中应用，剂量为400～500mg／（kg·d），连用3～5d，可以减轻严重程度，缩短病程及传染期。

3．在合并重症手足口病中的应用 手足口病是一种主要由CA16和EV71肠道病毒经多种途径传播而引起的以发热和手、足、口、臀部皮疹为特征的儿童传染病。该病是一种自限性疾病，绝大多数病例1周内自行痊愈，但少数重症病例可并发脑炎、心肌炎，病情进展迅速，病死率高。血液肿瘤患儿作为普通儿童（血液肿瘤明确之前）或在病房中发生密切接触时，同样可以发病。一旦发生，特别是重症者，需要采取紧急治疗，给予对症治疗、静脉注射丙种球蛋白及大剂量甲泼尼松短程冲击疗法，并以脱水降颅压及呼吸循环支持治疗等为主的综合治疗措施。丙种球蛋白的剂量为400～500mg／（kg·d），连用4～5d。

4．在合并传染性单核细胞增多症中的应用 传染性单核细胞增多症是由EB病毒感染所致。临床上以发热、咽喉炎、淋巴结及肝脾增大，外周血中淋巴细胞增加并出现异型淋巴细胞为特征，儿童常见。血液肿瘤患儿合并EB病毒感染机会增加，通常无特殊表现，无需特殊处理，但有时可有明显的现症感染存在，表现为发热、肝大、脾大、淋巴结肿大，伴明显肝功能异常，EB病毒抗体IgM阳性或IgG滴度呈进行性增高，血清EBV-DNA拷贝数明显增加，可高达105／ml以上；部分病例会发展成噬血细胞综合征而加重多脏器功能障碍。一旦发生，除应给予更昔洛韦积极抗病毒治疗、大剂量糖皮质激素（如地塞米松）、环孢素及化疗药物（VP16）等外，可以使用大剂量丙种球蛋白治疗以增强抗病毒作用，提高机体免疫系统清除病毒颗粒的能力。剂量为300～400mg／（kg·d），连用4～5d。

5．合并急性病毒性心肌炎中的应用 血液肿瘤患儿合并病毒性心肌炎的机会时有遇见，但诊断较为困难，有时出现的心肌损害难以归结于病毒感染，而通常会认为是化疗药物（如蒽环类药物）的不良反应。但如患儿出现不明原因的发热，心肌酶谱改变、心电图异常，心肌炎相关病毒，如柯萨奇病毒、艾柯病毒等的血清抗体滴度进行性增加并伴有病毒DNA拷贝数明显增加时可考虑合并本病。在抗病毒药物、糖皮质激素、营养心肌等药物使用的同时，可考虑给予静脉丙种球蛋白治疗，以增加抗病毒作用。剂量400mg／（kg·d），连用5d，能较好地改善患儿自觉症状，缩短心肌酶恢复时间，促进心电图异常的恢复，调整免疫功能，减轻心肌炎症的损害，缩短病程。

6．在合并病毒性脑炎中的应用 病毒性脑炎在儿童较为常见，可有多种病毒如腮腺炎病毒、麻疹病毒、手足口病病毒（EV71）等，大多预后良好，部分病例可表现为重症。在血液肿瘤患儿接受化疗或HSCT或针对B细胞系的靶向治疗药物使用也可以招致该病毒的感染而发生严重的中枢神经系统症状，表现为发热、头痛、呕吐、惊厥、昏迷，重症者可导致猝死。可在常规抗病毒治疗的基础上给予丙种球蛋白200～300mg／（kg·d），共5～7d，可以明显改善预后。

三、IVIG治疗的不良反应

综上所述，IVIG疗法在血液肿瘤患儿具有重要的应用价值，给危重病例带来安全有效的治疗方法，一般无不良反应，极个别患儿在输注时出现一过性头痛、心慌、恶心等不良反应，可能与输注速度过快或个体差异有关。上述反应大多轻微且常发生在输液开始1h内，因此建议在输注的全过程定期观察患者的一般情况和生命特征，必要时减慢或暂停输注，一般无需特殊处理即可自行恢复。个别患者可在输注结束后发生上述反应，一般在24h内均可自行恢复。

四、禁 忌 证

1．对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者禁用。

2．有抗IgA抗体的选择性IgA缺乏者禁用。

五、注意事项

虽然IVIG对许多临床情况有良好的效果，特别是增加机体抵抗力，提高抗细菌、病毒感染的能力等具有辅助治疗作用，容易造成滥用，但该制剂毕竟是人血来源，携带血源性病毒（如乙型肝炎、丙型肝炎，甚至艾滋病病毒）的机会始终存在，尽管当今制作工艺已经达到了防止血源性传染病播散相当高的安全程度，但毕竟还是存在一定的风险。因此，在临床实施时，必须严格掌握适应证，谨防滥用。

（陈　静　汤永民）

参考文献

［1］王一，王存彪，钱林生．血小板无效输注及治疗策略．国外医学输血及血液学分册，2001，24（4）：339

［2］李志强，浦权．现代血液病输血疗法．上海：上海医科大学出版社，1999：306

［3］Means TR jr，Drantz SB．Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease．Blood，1992，80：1639

［4］Jayabose S，Tugal O，Ruddy R，et al．Transfusion therapy for severe anemia．Am J Pediatr Hematol Oncol，1993，15：324

［5］Beutler E．Platelet transfusion：the 20，000／μl trigger．Blood，1993，81：1411

［6］Pisciotto PT，Benson K，Hume G．et al．Prophylactic bersus therapeutic platelet transfusion practices in hematology and／or oncology patients．Transfusion，1995，35：498

［7］Friedberg RC，Donnelly SF，Boyd JC，et al．Clinical and blood bank factors in the management of platelet refractoriness and alloimmunization．Blood，1993，81：3428

［8］Vose JM，Armitage JO．Clinical applications of hematopoietic growth factors．J Clin Oncol，1995，13：1023

［9］Shapiro AD，Clarke SL．Christian JM．et al．Thrombosis in children receiving L-asparaginase．Am J Pediatr Hematol／Oncol，1993，15：400

［10］Capon SM，Goldfinger D．Acute hemolytic transfusion reaction，aparadigm of the systemic inflammatory response：new insights into pathophysiology and treatment．Transfusion，1995，35：513

［11］Aye MT，Palmer DS，Giulivi A，et al．Effect of filtration of platelet concentrates on the accumulation of cytokines and platelet release factors during storage．Transfusion，1995，35：117

［12］Moroff G，Luban NLC．Prevention of transfusion-associated graft-vesus-host disease．Transfusion，1992，32：102

［13］Hillyer CD，Emmens RK，Zago-Novaretti M，et al．Methods for the reduction of transfusion-transmitted cytomegalovirus infection：filtration versus the use of seronegative donor units．Transfusion，1994，34：929

［14］Preiberg AS，Hancock ML，Kunkel KD，et al．Transfusions and risk of failure in childhood acute lymphoblastic leukemia．Leukemia，1994，8：1220

［15］Kivity S，Katz U，Daniel N，et al．Evidence for the use of intravenous immunoglobulins——a review of the literature．Clin Rev Allergy Immunol，2010，38（2-3）：201-269

［16］Baerenwaldt A，Biburger M，Nimmerjahn F．Mechanisms of action of intravenous immunoglobulins．Expert Rev Clin Immunol，2010，6（3）：425-434

［17］Jordan SC，Toyoda M，Vo AA．Intravenous immunoglobulin a natural regulator of immunity and inflammation．Transplantation，2009，88（1）：1-6

［18］Lux A，Aschermann S，Biburger M，et al．The pro and anti-inflammatory activities of immunoglobulin G．Ann Rheum Dis，2010，69（Suppl）1：92-96

［19］Durandy A，Kaveri SV，Kuijpers TW，et al．Intravenous immunoglobulins——understanding properties and mechanisms．Clin Exp Immunol，2009，158（Suppl 1）：2-13

［20］Lazarus AH．Adoptive-transfer effects of intravenous immunoglobulin in autoimmunity．J Clin Immunol，2010，30（Suppl 1）：S20-23

［21］Tha-In T，Bayry J，Metselaar HJ，et al．Modulation of the cellular immune system by intravenous immunoglobulin．Trends Immunol，2008，29（12）：608-615

［22］Cooper N．Intravenous immunoglobulin and anti-RhD therapy in the management of immune thrombocytopenia．Hematol Oncol Clin North Am，2009，23（6）：1317-1327

［23］De Mattia D，Del Vecchio GC，Russo G，et al．Management of chronic childhood immune thrombocytopenic purpura：AIEOP consensus guidelines．Acta Haematol，2010，123（2）：96-109

［24］Psaila B，Bussel JB．Refractory immune thrombocytopenic purpura：current strategies for investigation and management．Br J Haematol，2008，143（1）：16-26

［25］Shehata N，Palda V，Bowen T，et al．The use of immunoglobulin therapy for patients with primary immune deficiency：an evidence-based practice guideline．Transfus Med Rev．2010，24（Suppl 1）：S28-50

［26］Manlhiot C，Yeung RS，Chahal N，et al．Intravenous immunoglobulin preparation type：association with outcomes for patients with acute Kawasaki disease．Pediatr Allergy Immunol，2010，21（3）：515-521

［27］Hartung HP，Mouthon L，Ahmed R，et al．Clinical applications of intravenous immunoglobulins（IVIg）--beyond immunodeficiencies and neurology．Clin Exp Immunol，2009，158（Suppl 1）：23-33

［28］Webster ML，Zhu G，Li Y，et al．Fc-independent phagocytosis：implications for intravenous IgG therapy in immune thrombocytopenia．Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2008，8（4）：278-282

［29］Hoffman PC．Immune hemolytic anemia--selected topics．Hematology Am Soc Hematol Educ Program．，2009：80-86

［30］Arnson Y，Shoenfeld Y，Amital H．Intravenous immunoglobulin therapy for autoimmune diseases．Autoimmunity，2009，42（6）：553-560

［31］Schwartz-Albiez R，Monteiro RC，Rodriguez M，et al．Natural antibodies，intravenous immunoglobulin and their role in autoimmunity，cancer and inflammation．Clin Exp Immunol，2009，158（Suppl 1）：43-50

［32］Jacobs ZD，Guajardo JR，Anderson KM．XLA-associated neutropenia treatment：a case report and review of the literature．J Pediatr Hematol Oncol，2008，30（8）：631-634

［33］Raanani P，Gafter-Gvili A，Paul M，et al．Immunoglobulin prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation：systematic review and meta-analysis．J Clin Oncol，2009，27（5）：770-781

［34］Everly MJ，Terasaki PI．Monitoring and treating posttransplant human leukocyte antigen antibodies．Hum Immunol，2009，70（8）：655-659

［35］Hu C，Wong FS，Wen L．Translational Mini-Review Series on B Cell-Directed Therapies：B cell-directed therapy for autoimmune diseases．Clin Exp Immunol，2009，157（2）：181-190

［36］Gürcan HM，Keskin DB，Stern JN，et al．A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases．Int Immunopharmacol，2009，9（1）：10-25

［37］Masjosthusmann K，Ehlert K，Eing BR，et al．Delay in B-lymphocyte recovery and function following rituximab for EBV-associated lymphoproliferative disease early post-allogeneic hematopoietic SCT．Bone Marrow Transplant，2009，43（9）：679-684

［38］Watt T，Warshaw B，Katzenstein HM．Atypical hemolytic uremic syndrome responsive to steroids and intravenous immune globulin．Pediatr Blood Cancer，2009，53（1）：90-91

［39］Audet S，Virata-Theimer ML，Beeler JA，et al．Measles-virus-neutralizing antibodies in intravenous immunoglobulins．J Infect Dis，2006，194（6）：781-789

［40］Maranich AM，Rajnik M．Varicella-Specific Immunoglobulin G Titers in Commercial Intravenous Immunoglobulin Preparations．Pediatrics，2009，124（3）：e484-488

［41］Wang SM，Liu CC．Enterovirus 71：epidemiology，pathogenesis and management．Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7（6）：735-742

［42］Goland S，Czer LS，Siegel RJ，et al．Intravenous immunoglobulin treatment for acute fulminant inflammatory cardiomyopathy：series of six patients and review of literature．Can J Cardiol，2008，24（7）：571-574

［43］Bonilla FA．Intravenous immunoglobulin：adverse reactions and management．J Allergy Clin Immunol，2008，122（6）：1238-1239

［44］Claas FH，Doxiadis II．Management of the highly sensitized patient．Curr Opin Immunol，2009，21（5）：569-572

［45］Soluk L，Price H，Sinclair C，et al．Pathogen safety of intravenous Rh immunoglobulin liquid and other immune globulin products：enhanced nanofiltration and manufacturing process overview．Am J Ther，2008，15（5）：435-443

［46］Carbone J．Adverse reactions and pathogen safety of intravenous immunoglobulin．Curr Drug Saf，2007，2（1）：9-18