增龄后骨内血管改变

骨是较高血管化的组织器官。在骨生长发育过程中，骨形成是前提条件和基本保证，血管侵入胚胎期的骨雏形是骨形成的标志事件，说明骨内血管及血液循环变化可影响骨骼生长发育并在疾病发生发展中起重要作用。骨质疏松发病与年龄增长成正相关。以往关于骨质疏松发生发展相关因素的研究中，骨血供改变未受到重视。近年来越来越多的研究证实，血管疾病与骨密度（BMD）存在直接关联性。骨的血液灌流指数下降、骨内血液循环障碍是骨质疏松伴随现象和发病因素。骨内血管改变和骨质疏松之间存在密切关系，骨内血管的生理改变不仅是增龄和骨质疏松的特征表现，而且在骨质疏松的发病中起重要作用。研究骨血流障碍与骨质疏松发生的关系，可能会促进新的骨质疏松防治策略的提出。

1.1 骨内血管与骨微循环

骨骼是一个具有生命的器官，在其生长、发育和代谢的过程中，需要有足够的血液供应。骨骼的血液供应是通过骨骼自身的血液循环系统来完成的。其中，长骨的动脉滋养骨膜、骨质和骨髓，长骨的血液供应来自四个方面：滋养动脉、骨膜动脉、骨端动脉和肌源动脉。其他类型骨的血液供应尚未见系统报告。

滋养血管：滋养血管又称滋养动脉，它通过骨骼表面存在的滋养血管孔进入骨骼，然后分为升支和降支，供给骨骼血液。

骨膜血管：骨膜动脉沿骨干长轴走行，并在不同部位发出许多分支，形成骨膜血管网，营养骨膜并穿入骨皮质内。

骨端动脉：骨端动脉包括骺动脉和干骺动脉，分别发自骨邻近的血管干，进入骨骺和干骺端，经骨小梁之间到软骨下发出分支后相互吻合形成动脉弓。

肌源动脉：一般认为上述骨骼血供来源于上述三个系统，但很多实验研究和临床现象说明，骨可以通过肌肉在它上面的附着部分，由肌肉内的血管网获得营养。

骨的血管包括动脉、静脉、毛细血管。骨血管的解剖学特点巧妙地适应骨骼系统坚固支架功能。以长骨为例，骨血管组成模式为中心一条主要滋养动脉，周围分布着滋养血管，皮质骨内为毛细血管网，骨髓内包含丰富的血管窦。所有动脉都有静脉伴行，滋养动脉在髓腔内分成升支和降支髓动脉，髓动脉又发出分支到达皮质。正常生理状态下，皮质骨2/3至3/4血供依靠髓内血管。皮质骨内的毛细血管是典型的连续性毛细血管，血管间交换是弥散限制性。皮质骨内存在大量微管隧道网，微管自哈佛管发出后形成复杂网络结构，由微管再发出一种亚显微结构，即骨基质内的原纤维间隙。血管系统、微管网状结构和骨细胞共同构成骨的液体间隙。成熟骨骨内液体分布为：血管6.3%、细胞25.1%、细胞间隙68.6%，未成熟骨的液体空间占据更多。由此推断，随年龄的增长，骨内血流和液体分布发生变化。虽然骨血流的流量绝对值较低，但以组织单位细胞计算则很高，从侧面证明骨血流除营养骨细胞外，还有其他重要功能，如通过血清钙稳态控制等参与骨代谢。

1.2 骨内血液循环的生理作用

骨的血液循环最基本的生理作用是为骨提供营养支持，除此之外，血管在骨形成过程中起积极作用，血管内皮细胞对正常骨的内环境稳定起重要作用。在细胞培养时，发现微血管细胞对成骨细胞表型标记物的表达具有促进作用，软骨内成骨过程中，血管内皮生长因子对矿化控制起核心作用。软骨内成骨过程中，血管侵入软骨基质，血管周围成骨细胞前体细胞代替软骨细胞并分化为成熟成骨细胞。膜内成骨过程是间充质干细胞增殖、定向分化为前成骨细胞，毛细血管侵入间充质带，前成骨细胞发育成成骨细胞，然后成为骨细胞。在骨发育过程中，无论哪种成骨模式，血管一旦侵入，伴随成骨细胞前体和破骨细胞前体出现，骨化中心形成，开始骨替代过程。所以说，血管新生是启动骨形成的标志性事件。

1.3 增龄与骨内血管变化

越来越多的资料显示，增龄后骨骼微血管发生退变，其退变率和严重程度随年龄增长而增加；形态学表现为稀疏、扭曲、分叉等变化，严重时萎缩、消失，造成分支范围内血管阻力增加，血流量减少。微循环改变导致细胞代谢紊乱，引起骨形态学和生物力学改变，进而引发骨质疏松。

应用放射性微球技术对幼年、成年和老年大鼠骨血流量的测量发现，老年大鼠前肢、肩胛骨和股骨血流量明显减少；应用氢清除法对兔胫骨近端的骨髓血流量测定表明，骨髓血流量随年龄增长逐渐减少，同时胫骨近端骨小梁表面成骨细胞数量减少，骨形成率下降，骨髓逐渐出现脂肪样变化；通过133Xe清除法对人股骨近端血流测定发现，60岁以上老年人骨髓腔内毛细血管稀疏，血流量进行性减少。临床研究也发现，患下肢动脉性疾病的老年妇女，下肢血流明显减少一年后，其股骨近端、跟骨有较高骨丢失率，即使应用影响骨细胞活性的治疗措施，在未改善下肢血流量减少的情况下，骨丢失依然存在。

对老年骨质疏松患者和中年妇女髋部和腰椎分别用双能X线、质子成像和动态增强MRI技术进行检测。在髋部，我们发现，同中年妇女相比，老年患者股骨头、股骨颈、股骨干和髋臼部位血流指数明显下降，而骨骼肌血流灌注指数相同。在腰椎，我们获得了相似的结果。有研究通过电镜观察发现，随年龄的增加，股骨颈内微血管变形、狭窄、萎缩甚至断裂，这种变化引起血供减少、微循环障碍，不能正常营养骨组织及神经，导致成骨减少。

1.4 骨血流灌注障碍与骨质疏松

1.4.1 骨血流灌注障碍与原发性骨质疏松

原发性骨质疏松症以绝经后骨质疏松患者最为常见。骨质疏松患者股骨颈、胸腰椎骨髓血流量下降，但周围肌肉血流量无变化，这一现象提示骨质疏松性循环障碍是骨内血流量降低、骨内微循环障碍，而非系统性血循环障碍。这种骨内外血流灌注差异变化，有助于解释骨质疏松骨矿化变化特征。例如，随增龄，骨吸收现象更多发生在骨小梁和皮质内表面，骨形成则更多发生于骨外表面。骨髓血管化程度低是老年原发性骨质疏松的特点。骨髓血流灌注障碍不仅使骨髓组织中成骨细胞前体细胞和破骨细胞前体细胞得不到有效补充，而且骨髓微环境改变，刺激骨髓基质干细胞向成脂细胞方向分化，抑制骨髓基质细胞向成骨细胞分化。其结果是脂肪组织体积增加，骨髓血管化程度进一步下降，恶性循环，导致骨质疏松并进一步加重。女性60岁以前骨髓脂肪容积略低于男性，但60岁以后持续快速升高。骨髓血流量降低和脂肪容积增加应是老年女性更易于发生骨质疏松的原因之一。

1.4.2 骨血供障碍与继发性骨质疏松

继发性骨质疏松是疾病或药物因素所引起的以骨量减少、骨脆性增加和易于骨折为主要表现的骨代谢疾病。过量和长期使用糖皮质激素是引起继发性骨质疏松的原因之一。糖皮质激素的使用可对骨组织产生明显影响：一是诱发骨细胞凋亡直接导致骨丢失；二是引起血供障碍，一方面导致细胞产生的血管生成相关调节因子减少，另一方面刺激细胞表达血管抗糖肽凝血酶敏感蛋白-1对抗血管形成。服用糖皮质激素的双重作用，不仅使骨形成率降低，而且直接导致循环障碍。骨灌注量降低可使经血液向骨重建单位输送的成骨细胞、骨组织矿化物质明显较少，阻止骨改建过程有效进行。骨组织血流障碍还可造成骨细胞-骨陷窝-骨小管循环速率降低，从而抑制骨组织水合作用。成骨不足、血管化程度降低、水合作用受抑制的结果是骨小梁破坏，骨质量降低，最终导致骨质疏松。

1.4.3 骨血管介导的骨重建偶联机制与骨质疏松

骨骼发育成熟后，骨的改建过程仍在继续，先是破骨细胞移除一定量骨组织，然后成骨细胞在骨吸收区形成新的骨组织，吸收和形成过程交替进行，完成骨转换。因此，生理状态下骨转换并未改变骨骼整体构架和骨总量，而只是局部骨组织对环境刺激因素做出反应性调整，成年后骨骼发育成熟，骨质疏松等骨代谢性疾病一般由骨改建紊乱造成。骨重建是一种有序和偶联的吸收和形成过程，骨重建发生在含有破骨细胞、成骨细胞、血管和血管周围基质组成的骨重建单位（又称基础多细胞单位，basic multicelluler unit，BMU）。Parfitt提出，血管可能介导了骨重建偶联机制，认为血管芽出现在每一个BMU中心可能涉及BMU的调节，以决定细胞出现顺序即破骨细胞吸收、成骨细胞骨形成以及最后静止过程。文献报道，血管内皮生长因子（VGEF）在骨质疏松发病机制中起重要调节作用。Martinez等在人类成骨细胞培养中研究PTHr P和VGEF与年龄增长的变化，发现老年人成骨细胞分泌PTHr P和VGEF量减少与骨量减少呈正相关，认为血管形成和骨形成相互影响，血流灌注障碍伴随骨形成减少。骨血供持续提供并补充骨重建所需成骨细胞、破骨细胞以及骨转换调节因子，提供原料并保持微环境稳定。循环障碍直接导致原料供应不足、微环境破坏，引起骨重建紊乱，最终导致骨质疏松的发生。在骨重建过程中，破骨细胞吸收骨组织产生的矿物质，可释放到血液循环中代谢，从而维持骨组织的矿化程度，保持血液中离子浓度的平衡。骨血液循环障碍会打破这一平衡，引起骨重建紊乱而导致骨质疏松的发生。另外，骨内血流在骨组织中传递力学刺激信号，可激活骨重建过程。力学刺激要对细胞的生物学特征产生影响，一方面通过细胞变形使细胞感受刺激，另一方面组织内液体流动使细胞感受刺激信号。生理状态下骨组织变形度太小，不足以产生刺激，因此骨组织系统内血液流动产生的力才有可能产生足够力学刺激激活骨重建过程。骨内血液循环障碍导致力学刺激不足，影响骨重建的进行。

骨内血管是骨组织的重要组成部分，骨内血管及骨内血液循环参与骨的生理和病理改变。随增龄变化，骨内血管退变、骨内血液循环障碍是骨质疏松发生的内在原因之一，在骨质疏松临床和基础研究中，应当把骨内血管和骨质疏松关系研究放在和成骨细胞、破骨细胞研究同等重要的地位。

（王春庆、王亮）