抗炎治疗热点

【概述】

脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS),证实有细菌存在或有高度可疑感染灶;脓毒症是由于机体过度的炎症反应或炎症失控所致,并不是细菌或毒素直接作用的结果。脓毒症和SIRS在性质和临床表现上基本一致,二者只是病因不同。脓毒症、严重脓毒症、多脏器功能障碍综合征(MODS)是反映机体内一系列病理生理及临床病情变化的动态过程,实质是SIRS不断加剧的结果,由于SIRS是脓毒症病情演变成MODS的基础,因此,抗炎治疗就成为脓毒症治疗的关键。

【病理机制】

脂多糖(lipopolysacchride,LPS)又称内毒素,进入血液循环后,与LPS结合蛋白(LPS binding protein,LBP)结合形成复合体,转运给单核/巨噬细胞表面CD14分子。LPS需借助膜上的钟样受体(toll like receptor 4,TLR4)才能将内毒素信号下传。

目前研究表明:①LPS膜受体除CD14、TLR4外,还有白细胞整合素CD16、CD18、K+通道、CD55等,TLR4在辅助受体MD-2的帮助下,通过酪氨酸蛋白激酶激活胞内连接蛋白-髓样分化因子88(myeloid differentiation factor, My D88),随后通过磷酸化白介素1(Interlukin1,IL-1)受体相关激酶(IL-1　receptor associated kinase,IRAK)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)受体相关因子(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)等级联反应,最后激活活性蛋白1(activating protein-1,AP-1)和核因子B(NF-k B),从而启动靶基因的转录和表达。②LPS还可通过细胞内受体——植物抗疾病样蛋白(nocleotide binding oligomerization domain,Nod)转导信号,经一未知途径活化NF-κB。以上两种主要通路共同诱导多种细胞因子,如IL-1,IL-6, IL-8和TNF-α等的释放,随后活化炎症级联反应的二级水平和激活获得性免疫系统,即刺激中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞等释放更多的细胞因子、脂类介质(前列腺素、白三烯、血栓素)、活性氧、细胞黏附分子(ECAM-1),在杀灭病原菌的同时也促进了炎症级联反应的放大,若机体对炎症、免疫反应调节失控,则可引起全身性炎症反应综合征、脓毒性休克、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍综合征。

【临床治疗共识】

现阶段抗炎治疗仍然强调在病因治疗的基础上进行综合治疗。采用各种有效措施对炎症介质的控制:阻止其释放和表达,或清除炎症介质,减少机体失控炎症反应的自我损伤,成为目前脓毒症抗炎治疗的共识。

1.补充促炎性物质或抗炎性物质 脓毒症可诱导B细胞和CD4T细胞发生凋亡,脓毒症历时越长,细胞凋亡越严重。研究表明,检测血液循环中炎症介质的浓度可评价脓毒症发展的阶段和状态,以此调整抗炎物质的用量。在低免疫状态应用抗炎物质会使病情更加恶化,但若患者确为免疫功能低下,可使用能增强先天性和(或)获得免疫功能的促炎物质。研究证明,IFNγ可提高部分脓毒症患者的生存率,其作用与恢复巨噬细胞HLA-DR的表达和TNF-α的分泌有关。

2.抗凝药 严重感染过程中凝血和炎症反应的交叉激活(Cross talk)机制使得炎症得以持续,病原体和炎性介质通过刺激单核细胞和内皮细胞释放组织因子激活凝血系统,而凝血酶反过来可以刺激多种炎性通路,并激活纤维蛋白溶解抑制剂而抑制内源性纤溶系统。阻断炎症和凝血的交叉激活可能成为控制炎症反应的新途径。

◆活化蛋白C(APC):APC可在多个位点干预宿主对感染的反应,通过使因子Va和Ⅷa失活、限制凝血酶产生而发挥抗血栓形成作用;当凝血酶水平降低时,由凝血酶诱导的炎性反应、促凝和抗纤溶作用减弱。美国食品和药品管理局(FDA)对该药使用作了严格的限定,仅推荐用于APACHEⅡ评分>25分的MODS、脓毒性休克、ARDS和对出血风险没有绝对禁忌的患者。

◆组织因子途径抑制物(TFPI):临床试验表明在国际标准化率(INR)<1.2的患者中,TFPI治疗组28d病死率明显低于安慰剂组,而在INR>1.2患者中病死率未见降低。

◆肝素及低分子肝素:肝素可激活AT-Ⅲ而发挥抗凝、抗炎作用,同时易获取、价廉而且最广泛应用于抗凝治疗,一些非随机对照的临床观察中也显示出肝素可部分抑制脓毒症导致的凝血系统活化,但是还缺乏随机对照、前瞻性的临床研究,值得进一步研究开发。

◆具有抗凝作用的中成药:血必净注射液,其主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等。临床实践证实,血必净注射液可有效降低血清降钙素原(PCT)水平,降低病死率,对脓毒症治疗有较好的疗效;对内毒素造成的大鼠损伤器官超微结构具有保护作用,并提示血必净注射液对损伤组织的保护是以血管内皮细胞的保护为基础。

3.小剂量激素替代治疗 2000年法国学者Annane等的小剂量激素替代治疗开创了脓毒症治疗的里程碑。但之后规模更大的脓毒性休克激素治疗的多中心研究(CORTICUS)却未能证实激素治疗组与对照组28d病死率和休克好转率的显著性差异。但最近研究发现对短期死亡率似乎显示存在有益的作用。

4.胆碱能抗炎通路 研究发现,乙酰胆碱可以减少炎性细胞因子(TNF,IL-18,IL-6和IL-18)的释放,但并不影响IL-10的合成和释放。糖皮质激素虽然可以改善微循环,减轻中毒症状,抑制TNF基因转录、TNF mRNA的翻译,阻止TNF合成;但当m RNA转录已经开始进行,糖皮质激素则不起作用,因而对于已经进展的SIRS患者应用糖皮质激素并不能明显改善预后。ACh可能是通过转录后水平抑制IL-18和IL-6等炎症介质的释放,这就为在m RNA转录开始后进行炎症控制提供了另一种可行的治疗方案。

5.胰岛素 胰岛素对于脓毒症的保护性机制一是可能与调控初期炎症反应有关,伴有高血糖的脓毒症患者体内中性粒细胞吞噬作用受损,而纠正高血糖可改善其吞噬细菌功能;二是涉及胰岛素的抗凋亡作用,胰岛素可经活化PI3 K2Akt通路防止多种凋亡诱导性因素所致的细胞凋亡。

6.乌司他丁 乌司他丁(UTI)是从人尿液中分离纯化一种糖蛋白,属蛋白酶抑制药,对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用。可稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放清除氧自由基,抑制炎症递质释放等作用。通过下调炎症递质,调控机体炎性反应过程,有效阻断全身炎性反应综合征向MODS转变的进程。临床研究显示,乌司他丁不仅能够改善重度脓毒症患者病情,而且能够降低重度脓毒症患者28d病死率。

7.他汀类药物 他汀类药物属羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药,是临床常用的降血脂药物,近年发现他汀类药物具有多效性,如保护血管内皮细胞、抗炎、改善凝血功能障碍,以及对重要脏器的保护作用等。他汀类药物一定程度上能够有效预防和辅助治疗脓毒症,但存在骨骼肌(横纹肌)溶解、肝毒性、恶心、腹胀等不良反应,对其安全性、用药剂量及疗程等问题尚需深入研究。

8.中药大黄 大黄是传统的中药,主要成分为大黄素、大黄酸、芦荟和鞣酸等。中医学认为,大黄具有通里攻下、清热解毒、凉血行瘀的功效。针对大黄防治脓毒症的研究表明,大黄具有促进胃肠蠕动、保护肠道黏膜、促进内毒素排出、减少细菌及毒素移位、抗炎抑菌、减少过量细胞因子产生、降低过度免疫反应、改善微循环、增加缺血脏器血流量等作用。

9.LPS靶向治疗 内毒素LPS是感染性休克的主要启动因子。虽然近期大规模多中心临床试验提示目前临床抗内毒素治疗效果不佳,但考虑到LPS在引起感染性休克中的重要地位,完全清除内毒素应该对机体有益无害,所以针对LPS的治疗仍是目前最活跃的研究领域。有资料提示杀菌性/穿透性增强蛋白(BPI)对细菌内毒素活性成分类脂A有高亲和力,能有效中和内毒素,其临床效果有待进一步证实。

10.血液滤过和肾替代治疗 理论上血液净化技术不仅能清除代谢产物和维持水、电解质平衡,对炎症介质、细胞因子、内毒素等也有一定的清除能力,在脓毒症的治疗中可发挥积极作用。脓毒症指南仅仅建议对严重脓毒症合并急性肾衰竭患者进行肾替代治疗,选用持续性肾替代治疗与间断性血液透析是等效的。

【救治难点与争议】

脓毒症时机体全身性炎症反应中的免疫应答是一把双刃剑,正常应激反应是抗炎机制的激活,免疫细胞和细胞因子具备致命性和保护性双重作用,阻断二者的作用未必能使病情好转。由于炎症反应的确切机制并不完全清楚,如何用临床或实验方法来衡量炎症反应是否适度与过度?以往针对早期炎性介质如IL-1,IL-6,IL-8和TNF-α的治疗为什么失效,是否忽视了晚期重要炎性介质如高迁移率蛋白B1 (high mobility group box1,HMGB1)的作用?在应应用抗生素病因治疗的同时,如何解决治疗初期的微生物毒素释放引起的一过性炎症反应?血液净化治疗不仅可以清除血液中的肌酐、尿素氮和钾离子等有毒物质,还可以清除炎症介质,但如何把握血液净化介入炎症反应治疗的时机?上述一系列问题,值得进一步深入研究。

【展望】

脓毒症及其并发的多器官功能障碍可以认为机体免疫系统对病原体的一种过度炎症反应。其免疫应答过程日益清楚,包括线粒体、内分泌和代谢途径之间的相互作用。目前认为病原相关分子模式(PAMP)-TLR-跨膜信号转导在脓毒发病机制中占有核心地位,TLR相关基因与脓毒症相关性研究以及PAMP-TLR-跨膜信号转导通路的发现,为脓毒症的防治研究指明了方向。

(卢 骁 赵 良)