改善微循环治疗热点

【概述】

微循环是全身血液循环的终端网络,是实现机体通过血液循环向组织器官进行氧气和营养物质供给、传递信号物质、带走代谢产物的场所。一般定义,微循环由直径< 100um的微动脉、微静脉和毛细血管组成。目前临床与试验研究共识性地集中在直径<20μm的微血管,而真正进行物质交换的场所则在真毛细血管,直径<10μm。大量研究证实微循环功能障碍在严重脓毒症和感染性休克的发生机制上起关键性作用,被称为“脓毒症的发动机”。微循环功能障碍不仅成为危重病的预后指标,也很可能成为评价治疗措施的指南。多个研究显示,治疗措施如果不能改善危重患者的微循环状况,则患者的预后会很差。

【病理机制】

微循环血流灌注受循环压力、微动脉张力、血液流变状态和毛细血管开放程度的影响。严重脓毒症时,炎症介质释放、内皮细胞损伤、凝血异常、中性粒细胞扣押、微环境代谢及调控异常是微循环功能障碍的基本病理因素,而内皮细胞则是其中的核心,通过一氧化氮的作用负责调控微血管血栓、促纤溶、白细胞黏附、微血管张力,通透性和微血流,所以一氧化氮似乎是其中的关键信号分子。

脓毒症时,在器官区域内,微循环功能障碍可主要表现为功能性毛细血管密度下降,微动脉和微静脉之间的分流增加,氧向组织细胞的弥散距离增加和微循环血流的不均一性增加。上述变化可以在全身血流动力学还没有出现异常的时候就发生,提示微循环功能障碍相对独立于大循环的变化,是其自身微血管异常改变的结果。微循环的“衰竭”会明显破坏氧输送,导致组织缺氧,多脏器功能衰竭也就随之发生。

脓毒症时各主要脏器的微循环改变在时相上也不尽一致。

【临床治疗共识】

1.改善微循环的时机 通过对抗微循环衰竭而改善组织灌注逐渐被认可为脓毒症复苏治疗的新策略,然而这种策略似乎只在脓毒症复苏早期有治疗效果。有研究显示,以改善微循环灌注指标为目标的复苏治疗在脓毒症早期有效,微循环状况会随着大循环血流动力学的改善而改善,到了晚期大循环的改善并不能有效改善微循环,治疗也往往失败,这可能与脓毒症晚期线粒体窘迫综合征起主导作用有关。因此,强调改善微循环应在早期复苏阶段。

2.改善微循环的药物 脓毒症时,在改善大循环和氧输送的基础上,能改善微循环的药物最有可能通过以下途径起效:①内皮细胞调节剂;②开放低流速微循环单元的血管扩张药;③改善血液流变学,如对抗血小板集聚和微血栓形成。

但是迄今为止,尚无一种药物真正通过临床验证证明能确实改善微循环。

有临床研究显示多巴酚丁胺能通过强心作用改善脓毒症患者舌下黏膜微循环,也有临床和实验研究提示活化蛋白C通过抗血栓和促纤溶能改善微循环血流指标。

最初认为一氧化氮在脓毒症中对机体是有害的,因为上调诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)并松弛微血管张力会造成低血压。然而,抑制一氧化氮合成酶虽然可以提升血压,但是同时会恶化白细胞黏附、血小板聚集、微血栓形成和毛细血管通透性增加,从而恶化微循环灌注和组织氧输送。一氧化氮在理论上对微循环是有益的,其可能的机制是:调节白细胞与内皮细胞的交互作用;扩张微血管。

有临床研究提示静脉滴注硝酸甘油(一氧化氮供体)能改善被破坏的舌下微循环血流。因为硝酸甘油静脉滴注有可能诱发或加重脓毒症时候的低血压状态,吸入性一氧化氮(INO)就成为一个热门的候选制剂。

【救治难点与争议】

尽管微循环功能障碍在脓毒症的发生发展中起着极其重要的作用,但是如何在临床上评价微循环状态以及由此引发的如何“改善”微循环尚存在很大的不确定性和争议。

难点一:微循环相对独立于大循环,而且在脓毒症和多脏衰竭的发展过程中,微循环的变化先于大循环的变化,现有的反映系统性氧代谢变化的指标,如乳酸、混合静脉血氧饱和度、氧输送\氧消耗等,无法敏感地反映微循环的变化。近年来,显微影像技术的进步使得危重患者的床边微循环状况监测成为可能,已进入临床研究的新技术包括活体视频显微镜、毛细血管显微镜、激光多普勒、正交偏振光谱成像技术(OPS)、侧流暗视野成像术(SDF)。在图像识别和分析软件的帮助下,微循环状况的定量监测更为精简和准确。然而,上述器材设备尚未广泛进入临床,对微循环的图像采集缺乏标准,对微循环图像的数据分析还不能得到实时结果。

难点二:在同一病理机制下,各组织脏器的微循环变化也很不一致,有先后和程度上的差别。因此,临床上观察表面组织器官的微循环变化,如甲床、舌下、颊黏膜甚至肠黏膜,未必能代表其他主要脏器的微循环变化。通过SDF成像技术研究发现,肝和肾表面的微循环全部由微静脉组成,脓毒症时组织细胞肿胀,部分微静脉受压,微血流减慢或停止,而邻近的肝小叶或肾小单位的微静脉则扩张,血流增加,造成在肝和肾内部血流的重新分布,而整个器官的血流可以没有明显变化。胃肠道系统的微循环则由典型的微动脉、微静脉和毛细血管组成,如舌下黏膜和肠黏膜。此外,脓毒症时不同脏器的微循环改变在时间顺序上也不尽相同。

难点三:以改善微循环为目标的临床复苏治疗尚未取得成功。微循环功能障碍仅仅是脓毒症发展为多脏衰竭的机制之一,线粒体衰竭和细胞凋亡也在脏器功能衰竭的发展中起着关键作用。目前直观观察微循环的技术尚无法反映组织细胞对氧气的利用。

【展望】

在微循环功能监测评价方面,应发展出针对器官微循环的无创性监测技术,并将器官的功能障碍和微循环改变联系起来。在治疗方面,除了祛除病因和维持有效的大循环灌注外,改善微循环应从多靶点综合入手,包括对过度炎症反应的有效控制、维护内皮细胞的完整性和功能、有效的抗凝和纤溶等综合干预措施。以改善微循环为导向的治疗应强调早期,因为在脓毒症后期,线粒体功能衰竭与脏器功能衰竭的关系更为密切。

(管 军 林兆奋)