肺朗格汉斯细胞组织增生症

肺朗格汉斯细胞组织增生症（pulmonary langerhans cell histocytosis，PLCH）以往称之为肺组织细胞增生症X（pulmonary histocytosis X），是一种少见的肺间质疾病，主要发生在成年吸烟者。PLCH属于朗格汉斯细胞组织增生症（Langerhans cell histocytosis，LCH）疾病中的一个分型，LCH的特征为朗格汉斯细胞无限制的增殖和浸润，是一组较罕见的单核－吞噬细胞异常增生性疾病。既往分为嗜酸细胞肉芽肿，汉－许－克病（Hand－Schuller－Christian syndrome HSC），莱特勒－西韦病（Letterer－Siwe syndrome LS），单纯性皮肤型组织细胞增多症，Hanshimoto－Pritzer综合征。目前认识到，“X”细胞是朗格汉斯细胞，胞质内Birbeck颗粒和细胞膜表面表达CD1a受体为朗格汉斯细胞区别于其他树突状细胞的特征。因此，1987年国际组织细胞协会将组织细胞增生症X改名为朗格汉斯细胞组织增生症。LCH可发生于任何年龄，3岁以下儿童多见，临床表现多样化，病变可累及全身各个器官系统，骨最容易受累（80%的病例），其次是皮肤（33%），垂体（25%），LCH累及的其他脏器包括肝、脾、淋巴结、造血系统、肺、垂体以外的中枢神经系统。肺部受累在成年人中更为常见，常常表现为肺是惟一累及的脏器，也可为多系统疾病的一部分。LCH预后与年龄、病变累及器官数目，器官功能有无损害有关，成年人和儿童临床表现差异很大，轻症患者不需要治疗，而重症播散型患者可有广泛的脏器受累和较高的病死率。

一、流行病学

PLCH是少见病，主要发生在20—40岁的年轻人中，无明显性别差异，吸烟是PLCH的主要流行病学因素，多系统LCH在儿童比较多见，但单一的PLCH比较少见。儿童中LCH发生率为每年4～9／百万，弥漫性肺间质疾病患者的外科肺活检标本中，PLCH诊断率为4%～5%。但实际许多PLCH患者没有进行外科肺活检，某些病例根据典型的临床表现和放射学特征而诊断PLCH，并未进行肺活检证实，因此，发病率难以估计。

二、病因及发病机制

树突细胞是一大类潜在抗原表达的细胞，按照其所在部位、表型和功能性质，可分为不同的亚群。朗格汉斯细胞为一种特殊的树突细胞群，广泛分布于皮肤、气管支气管树上皮细胞下，吸入抗原后常常沉积在气道内，朗格汉斯细胞起到第一线的防御作用。吸入危险的信号，如感染病原菌表达的Toll样受体或损伤坏死因子释放的因子，朗格汉斯细胞被活化，活化导致激活抗原表达、迁徙到区域淋巴组织，并诱导相应的免疫反应。朗格汉斯细胞在防御机体对无害抗原产生不必要的气道炎症中起着重要作用。

LCH病因目前尚不明了，推测与感染、免疫缺陷、变态反应和肿瘤有关。近年来分子生物学研究已证明，LCH是一种克隆化增殖性疾病，目前对该病的克隆化增殖有两种看法，一种观点认为是由于体细胞突变引起骨髓与其他器官中的朗格汉斯细胞或它们的前身的肿瘤性增殖；另一种观点认为是细胞因子作用于未成熟的前体细胞导致组织细胞的非肿瘤性增殖。但从本病的病理与临床表现来看，不符合肿瘤的过程，病理多为分化较好的组织细胞浸润，故与恶性组织细胞病（恶网）和单核细胞白血病等肿瘤性疾病又不完全相似，在临床表现方面本症有较高的自限性，部分可以自然缓解，而且随年龄增长，发病的程度逐渐减轻，且患者年龄增长后病变可自愈，因此，也不符合肿瘤过程。

虽然吸烟是PLCH最重要的危险因素，但吸烟对朗格汉斯细胞的作用并不十分清楚。吸烟可导致朗格汉斯细胞在PLCH患者肺部沉积，吸烟可能改变树突细胞的正常生理转化，募集朗格汉斯细胞到肺内。

三、诊断与鉴别诊断

（一）临床表现

PLCH可见于各年龄阶段，多见于20—40岁年龄组，无明显性别差异。约2／3的患者因出现症状就诊时，呼吸困难和干咳是最常见的症状，15%～20%的患者有发热、多汗和体重减轻等非特异全身不适，当出现气胸和肋骨侵犯时多有胸痛，约15%的病例发生气胸，偶有咯血。10%～15%的患者因为肺外疾病的表现如因糖尿病导致的烦渴多尿，骨骼侵犯引起骨痛，皮肤疾病引起皮疹而发现PLCH。肺部受损也可见于幼儿，以反复气胸为首发症状。查体常无异常发现，偶尔可闻及肺部细湿啰音或爆裂音，杵状指少见。晚期患者可出现继发的肺动脉高压和肺源性心脏病的表现。

（二）实验室检查

1．常规实验室检查　外周血白细胞计数通常正常。红细胞沉降率呈中等度增快。患者血清中可能存在多种低效价的自身抗体和免疫复合物。血清紧张素转化酶正常。

2．肺功能检查　根据肺组织受累的程度和疾病的严重程度不同，肺功能可表现出各种程度和各种类型的异常。约20%的患者在PLCH诊断初期肺功能正常。约70%的患者表现为弥散功能下降，同时可能伴有限制性、阻塞性和混合性通气功能障碍，弥散功能下降主要与肺血管功能异常有关。疾病初期多表现为限制性通气障碍，阻塞性通气障碍在疾病进展期比较多见，阻塞性通气障碍也是疾病进展的突出表现。相当一部分患者在初次诊断后的数年内出现一氧化碳弥散功能和FEV1进行性降低，最终发展为严重的阻塞性通气障碍。这种肺功能改变与肺囊性化有关，也是PLCH与其他弥漫性肺间质疾病的肺功能改变不同的特征之一。在弥漫性肺间质疾病中出现阻塞性通气功能障碍十分罕见，这是PLCH的有效诊断方法之一。

（三）影像学检查

虽然改变是细微和容易被忽略的，但大部分患者的胸部X线片是有异常发现的。网状结节浸润是疾病早期突出的表现，随着疾病的进展出现囊性病变。结节和网状结节呈典型的弥漫性分布，主要侵犯中上肺野，胸部影像学上肺容积可正常或增加。PLCH少见的影像学表现有肺泡浸润阴影、肺门和纵隔淋巴结肿大、肺动脉段突出、胸膜渗出和单个肺部结节阴影而无肺间质浸润阴影。

胸部高分辨CT（HRCT）对诊断PLCH有重要价值，HRCT有助于PLCH与其他囊性肺疾病如肺淋巴管平滑肌瘤病、Birt－Hogg－Dube综合征和肺气肿的鉴别。PLCH的结节和囊性病灶多分布于中上肺野，疾病早期，结节呈1～10mm大小，伴或不伴空洞，沿小叶中心分布。囊性病变可以见于各个阶段，在进展期为多见。囊壁的厚薄不均，大小各异，可从数毫米到20mm。HRCT研究可以发现，PLCH的病变以下列程序进行变异：结节状阴影、结节内出现空洞、囊性病变和最终囊性病变融合。早期阶段，结节状阴影和囊性病变常共同存在，而晚期阶段囊性病变和结构性改变占主要地位。囊性改变伴随结节状病变（部分可有空洞存在），常常反映了PLCH的典型病理形态特征。如果HRCT表现为这些典型特征，结合临床表现，可以疑诊为PLCH。

器官受累的广泛程度（单一肺受累或多系统疾病）直接影响LCH治疗方案的选择。多种影像学手段被用于诊断疾病的分期和广泛程度，骨骼X线用于明确骨骼的病变，头颅MRI用于诊断垂体、下丘脑和其他颅内LCH。最近FDGPET扫描被用于明确病变受累程度，FDG－PET对发现活动性LCH病变的敏感性优于CT，并能够在骨骼、肺、淋巴结、肝、甲状腺、垂体发现隐匿的病变，FDG－PET也被认为是评估治疗早期反应的较好的影像学方法。FDG－PET是否能成为诊断和随访LCH疗效的常规方法，还需要更多的前瞻性研究结果。

（四）支气管镜和肺活检

PLCH的确诊需要组织病理学证据，这需要通过经支气管镜肺活检（TBLB）和外科肺活检。因PLCH病变呈节段分布，经支气管镜肺活检成功率为15%～40%。支气管肺泡灌洗（BAL）对PLCH诊断有一定价值，对临床怀疑PLCH的患者都应进行BAL，BAL中的CD1a细胞（朗格汉斯细胞）的增加超过3%，高度怀疑PLCH，CD1a细胞增加超过5%，具有诊断意义。

在多数病例TBLB和BAL不能提供确诊的依据，开胸或经胸腔镜肺活检是必需的。外科肺活检可以获取较大组织标本，因此，具有最大的诊断价值。HRCT可以用于活检部位的确定，为最大程度的获取阳性标本，不同叶多部位的活检是必要的。

（五）病理检查

PLCH肺大体标本表现为双肺散在的结节伴不同程度的囊腔样改变。也可见支气管内的肿块，单结节病变罕见。双上中肺叶受累显著，肺底部通常不受累。结节的形状不规则，边缘呈星状。终末期表现为致密的纤维化和囊腔改变，呈蜂窝肺。在疾病进展过程中，病理表现依次为：结节、囊性结节、厚壁囊腔、薄壁囊腔。

低倍镜下，相对正常的肺组织中散在以细支气管为中心的星状间质性结节是PLCH的主要组织病理学特征，病变时相不均一，结节、囊腔和纤维瘢痕同时存在。结节和囊腔也可以沿着胸膜和小叶间隔分布。多数病例可见直径为1～5mm结节。某些结节可大到1．5cm。特征性的损伤是由数量不等的朗格汉斯细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、浆细胞和胞质含有烟尘颗粒的巨噬细胞所组成，这些细胞聚集并形成一个松散的肉芽肿。随着疾病进展，结节逐渐减少，囊腔逐渐增多，终末期朗格汉斯细胞减少或消失，可见间质纤维化和小囊腔形成，病变广泛地扩展至肺实质，包绕支气管血管结构，形成所谓星形损害的疾病特征性病变。结节和囊腔周围的肺可见吸烟所致的呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB－ILD）和脱屑性间质性肺炎（DIP）样反应，即肺泡腔内吸烟者肺泡巨噬细胞的聚集。肺气肿也比较常见。胸部影像中的结节影对应的组织病理改变为星状间质性结节，囊腔影为扩张的细支气管。

病灶内浸润的组织细胞中含有病理性的朗格汉斯细胞是确诊LCH的依据。这些朗格汉斯细胞的特点为在光镜下可见到有皱褶的不规则囊状核，在电镜下可见胞质内Birbeck颗粒，免疫组化染色示膜表面CD1a、CD68抗原、S－100蛋白、Ia样抗原和膜结合的ATP酶等阳性。它们虽然属于树突细胞但并不具备抗原呈递能力，而可在局部增殖。

（六）诊断流程（图16－1）

中青年吸烟者，胸部HRCT表现为双肺弥漫的结节和囊腔影，以上中肺野为著，不累及肋膈角，结合BALF中CD1a阳性的朗格汉斯细胞＞5%，可以临床诊断为PLCH。通常需要进行肺活检以确立PLCH的诊断，但并不是必须的，尤其是症状较轻者，影像学表现典型，不需要行肺活检，也不需要进行特异治疗（仅需戒烟）。当HRCT无诊断价值时，需做进一步的评估，支气管镜检查或外科活检是指征，由于TBLB取得的组织块小，诊断阳性率低，对于临床不能明确诊断的病例，通常需要采取外科肺活检。肺组织病理显示典型的以细支气管为中心的星状间质性结节和囊腔，肺朗格汉斯细胞CD1a和S－100染色阳性，可以诊断。诊断PLCH的患者，还需要检查肺外器官受累情况，如髋骨、皮肤、垂体、淋巴结、甲状腺、肝和脾等。如果患者没有烟草暴露史，诊断PLCH的可能性不大。

（七）治疗

大多数儿童患者，肺部受累为多系统疾病的一部分，化学治疗方案是目前被广泛研究的治疗方法，因此，这里不讨论儿童PLCH的治疗。

戒烟是成年人PLCH重要治疗措施，戒烟可以稳定病情，减轻症状，虽然在部分患者戒烟后病情仍然可能进展，但所有的PLCH患者都应该戒烟。病情严重和持久、且肺功能进行性下降的患者，应采用免疫抑制药治疗。糖皮质激素作为PLCH治疗药物，是一种经验性治疗，糖皮质激素治疗是否有效目前尚不十分清楚。目前对PLCH患者应用糖皮质激素治疗，也尚无指南指导。对于疾病进展的患者可采用泼尼松治疗，剂量0．5～1mg／（kg·d）。

其他的免疫抑制药如环磷酰胺、甲氨蝶呤、氯脱氧腺苷（克拉屈滨）、长春新碱等也被用于疾病进展患者的治疗。氯脱氧腺苷是嘌呤类似物，对单核细胞有直接的毒性作用，克拉屈滨被用于包括骨和皮肤受累的多系统LCH的治疗，有效率高达75%，但其疗效在单一器官受累的PLCH不明确。有研究表明克拉屈滨可缓解和改善PLCH患者的肺部病变。因此，化学治疗药物疗效有限，且存在潜在的不良反应，故仅保留给疾病进行性进展的患者应用。

图16－1　评估怀疑PLCH的患者的诊断流程

自发性气胸是常见的并发症，在疾病的过程中气胸的发生率约为15%，年轻患者气胸的发生率较高。气胸通常是单侧的，也有少数双侧气胸的报道。激素和化学治疗药物治疗是否能降低气胸的发生率目前还不清楚。气胸反复发生频率很高，因此，外科胸膜粘连术是最佳的选择。

肺动脉高压是常见的并发症。PLCH患者肺动脉高压的发生率和严重程度高于特发性肺纤维化等其他的慢性肺疾病，并且预后相对较差。针对肺动脉高压可采用氧疗、抗凝血治疗和血管扩张药治疗。进展期PLCH患者，肺功能明显受损者可以进行肺移植。

（八）病程和预后

成人PLCH的病程长短各异且不可预测，无症状和症状轻微的患者预后相对较好，尤其是停止吸烟后，病情平稳或可以自行改善。但部分患者肺部疾病进行性进展，出现严重呼吸功能衰退，最终死于呼吸衰竭。与预后有关的危险因素发病年龄、长期持续的症状、多器官受累、影像学上严重的囊性改变和蜂窝状改变、弥散功能显著下降、阻塞性通气功能障碍、长期激素治疗和肺动脉高压。PLCH患者发生恶性肿瘤的危险性增加，淋巴瘤和其他血液系统恶性肿瘤发生率较高。

（唐小葵）

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