心脏移植术后常用抗免疫排斥药物

1．环孢素（cyclosporine A，CsA）　1972年由瑞士山德士药厂从真菌Tolypocladium inflatum gams中提取，1980年用于心脏移植。CsA是含11个氨基酸的环多肽，不溶于水而溶于脂类和有机溶剂中。主要通过干扰淋巴细胞活性，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制而防止排斥反应的发生。剂型：有口服剂和注射液，如新山地明胶囊（neoral）、赛斯平（cyspin）、田可胶囊等。用法：口服剂量2～8mg／kg，分2次口服。术后早期剂量稍大，以后逐步减量。静脉用药剂量1．3～4．0mg／kg，静脉滴注或每4小时注射1次，用于不能口服或处理急性排斥的情况。药物浓度：可用放射免疫分析法（RIA）、高压液相层析法（HPLC）、和荧光免疫偏振法（FPIA）来测定药物的谷峰值，可根据谷峰值指导调节用药，具体用量还需根据个体而定。

不良反应：循环系统有高血压；泌尿系统：肾毒性、高钾血症、高尿酸血症、低血镁症；消化系统：肝毒性、胃肠道不适、厌食、胰腺炎；内分泌系统：高脂血症、肥胖、闭经；神经系统：震颤、头痛、乏力、四肢感觉异常、小儿惊厥、肌无力、肌病、肌痛性痉挛；皮肤黏膜：多毛症、面容变丑、牙龈增生：其他：继发感染、恶性肿瘤。

2．他克莫司（tacrolimus，FK506，Prograf）1984年日本藤泽（Fujisawa）制药公司从真菌Streptomyce tsukubaensis培养基中分离出的大环内酯抗生素，不溶于水而溶于有机溶剂。作用机制是与相应的免疫亲和蛋白FKBP12结合后，抑制calcineurin的磷酸酶活性来抑制IL－lβ，IL－2，IL－3等的表达，阻止T细胞的激活和增殖。剂型：有口服胶囊和注射剂2种剂型。注射剂5mg，用于不能口服的患者。用法：术后静脉0．05～0．15mg／（kg·d），分2次静脉滴入，每次维持4h。24～72h胃肠功能恢复后改为口服。口服剂量0．15～0．3mg／（kg·d），分2次服，每次间隔12h，维持剂量0．15mg／kg。药物浓度：一般推荐移植后早期血药浓度的谷峰值在10～20ng／ml，术后3个月5～15ng／ml。

不良反应：泌尿系统见肾毒性、高血钙、低血磷、高血钾；循环系统：高血压；内分泌系统：隐性糖尿病；神经系统：神经肌肉异常、癫、震颤、幻觉、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常、白内障、弱视；消化系统：胃肠道不适、厌食、便秘、腹泻、恶心；血液系统：白细胞增生、白细胞减少、贫血、淋巴组织增生；过敏反应。

3．霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，cellcept，MMF，RS－61443）　是真菌Penicillin glaucum酵解产物中分离的霉酚酸（MPA）的2－乙基酯类衍生物。是一种高度选择、非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制物，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，选择性地抑制淋巴细胞。剂型有口服胶囊250mg和片剂500mg　2种剂型。用法：推荐剂量为术后72h1g，2／d；难治性排斥的首次剂量推荐为1．5g，2／d。不良反应：主要是剂量依赖性的胃肠道反应，其次是白细胞减少、感染等；消化系统：胃肠功能紊乱、呕吐、腹泻、肝功能受损；血液系统：骨髓抑制、白细胞减少症、败血症；神经系统：肌痛、嗜睡；高血尿酸、高血钾。

4．莫罗单抗－CD3（OKT3）是美国Ortho药物公司利用瘤技术生产的抗CD3分子的单抗。通过特异性与成熟的T细胞表面TCR／CD3分子复合物相互作用，导致T细胞溶解，并可诱导活化淋巴细胞凋亡而发挥免疫抑制作用。用法：常规使用方法为2．5mg／d或5mg／d，用250ml的生理盐水稀释后快速静脉滴入，连续应用10～14d。不良反应：常见的为首剂反应（细胞因子释放综合征）、继发感染、血压下降和心动过速等；过敏反应；感染，巨细胞病毒、真菌感染；淋巴细胞增殖紊乱、霍奇金病。

5．抗淋巴细胞球蛋白／抗胸腺细胞球蛋白（ALG／ATG）　多克隆抗淋巴细胞抗体是用人的淋巴细胞免疫马、兔等动物后收集血浆中的抗体纯化而来，作用机制与淋巴细胞溶解或封闭淋巴细胞表面的受体有关，对骨髓无抑制作用，主要抑制T细胞干扰细胞免疫功能。用法：肌内注射常用量马ALG：4～20mg／kg，兔ALG：0．5～1mg／kg；静脉注射马ALG：7～20mg／kg稀释于生理盐水中，4～6h滴完。根据血中CD＋3T细胞来调整剂量。不良反应：常见的为首剂反应（细胞因子释放综合征）、过敏性休克、血小板减少等；过敏反应；感染、巨细胞病毒、真菌感染；淋巴细胞增殖紊乱、霍奇金病。

6．赛尼哌（daclizurmab，zenapax）人源化的抗CD25（IL－2受体）单克隆抗体，作用机制依赖IL－2受体的饱和程度和竞争性抑制IL－2依赖的T细胞增殖，而抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，在体外可引起抗Tac单抗作用的T细胞溶解可能是该药发挥免疫抑制作用的另一机制。用法：术前24h按1mg／kg给药，用生理盐水50ml稀释后经静脉缓慢注射，术后每2周1次，共5次。不良反应：该药毒副作用少，主要是胃肠道不适、胃肠道紊乱、感染、巨细胞病毒感染。

7．硫唑嘌呤（azathioprine）　硫唑嘌呤是黄色结晶，易溶于碱性溶液，作用机制为在体内分解成6－巯基嘌呤转化成硫代次黄嘌呤核苷酸，从而竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，导致细胞的死亡。剂型：口服片剂50mg和100mg。用法：移植前1～2d或手术当日按3～5mg／kg给药，可经静脉给予。术后维持量1～2 mg／kg给药。不良反应：骨髓抑制、肝功能损害、继发感染、致畸致癌、胃肠道反应等；血液系统：骨髓抑制、白细胞减少症；消化系统：肝功能受损、胃肠功能紊乱、呕吐、腹泻、胰腺炎；过敏反应、脱发。

8．环磷酰胺（cyclophosphamide）　白色结晶，易溶于水，属氮芥类烷化剂。进入人体后在肝脏由细胞色素P450裂解成4－羟基环磷酰胺和磷酰胺氮芥，干扰正常细胞的有丝分裂过程，使细胞分裂止于G2期，阻止了T及B细胞的分化。用法：用于已有肝功能损害，对服用硫唑嘌呤有禁忌者。口服剂量1～2mg／（kg·d）给药。不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制、继发感染、致畸致癌、脱发、出血性膀胱炎、肝功能损害；消化系统：胃肠道紊乱、恶心、呕吐、腹泻、黏膜溃疡口炎；血液系统：血液毒性、白细胞减少、血小板减少；皮肤毒性：斑丘疹、瘙痒、脱发；泌尿生殖系毒性：闭经、精子缺乏、膀胱炎、膀胱出血、肾毒性；循环系统：心脏毒性、急性心肌炎。

9．肾上腺皮质激素（methylprednisolone）　是临床最常用的免疫抑制药，在器官移植中最常用的是泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼松龙。肾上腺皮质激素的免疫抑制的机制是多样的：包括抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的能力，溶解T细胞，抑制T细胞的再循环、转化和增殖，抑制抗体的形成等多个方面。用法：可于移植前1～2d口服泼尼松150～200mg／d，术中用甲泼尼龙250～500mg静脉注射，术后逐步减量，3d后改口服泼尼松，起始剂量90～100 mg／d，3个月后减到15～20mg／d，1年后的维持剂量为5～10 mg／d。在急性排斥反应时用冲击疗法，甲泼尼龙5～10mg／d，共3d，再转为口服用泼尼松，从大剂量开始缓慢减到维持量。不良反应：中枢精神神经症状、水钠潴留、消化性溃疡、继发感染、糖尿病、骨质疏松、高血压等。水、电解质：水钠潴留、充血性心力衰竭、低钾性碱中毒、蛋白分解负氮平衡；循环系统：高血压；内分泌系统：肥胖、高脂血症、库欣体态、糖耐量异常、糖尿病、月经失调、抑制儿童生长发育；运动系统：肌病、肌无力、类固醇肌病、骨质疏松症、病理性骨折、无菌性坏死；皮肤改变：妨碍伤口愈合、皮肤薄脆、瘀点、瘀斑、皮肤萎缩；消化系统：消化性溃疡、出血、穿孔、胰腺炎、食管炎、肠穿孔、胆石病；神经系统：颅压高、癫发作、眩晕、欣快、失眠、情绪变化、个性变化、重度抑郁、精神分裂；掩盖感染、机会性感染、过敏反应、虚脱、心脏停搏、支气管痉挛、低血压、心律不齐。

10．西罗莫司（sirolimus）　为近年来免疫抑制新药，为淡黄色黏稠液体，可与环孢素和激素联用。首次负荷剂量单剂量6mg，2周内2mg／d，2周后1～2mg／d。建议在用环孢素4h后服用，肝功能损害者维持量减少1／3，肾功能损害者剂量不需调整。除儿童和肝损害者多数不需监测血药浓度。