第一节影响药物发挥治疗作用的因素

影响药物正常发挥作用的因素有很多，至少可以包括药物本身的因素，患者生理、精神因素及社会方面的因素等。这里重点讨论药物本身、人体生理以及具体给药、用药方面的影响因素。

一、药物剂型及给药途径的影响

（一）药物剂型

药物在实际使用时总是制成一定剂量的物质形式，即药物的剂型（dosage form）。药物的剂型主要取决于临床的需要及药物本身的性质，有时为了满足临床用药目的不得不对药物进行一些结构或剂型上的改变。

虽然各种剂型都有适合自己的给药途径，但剂型与给药途径并非一一对应，因此其对药物的疗效也并不仅仅由于给药途径不同而引起。例如，同一种药物可以制成各种不同的片剂，如速释片、缓释片或常释片，虽然它们都采用口服给药的途径，但由于其剂型特点不同，在体内的药动学过程不同，因而给药剂量、起效速度、疗效维持时间以及药物的不良反应等都可能有明显的差异。有时，尽管是同一药物的同一剂型，也可能由于不同厂家、批号或制剂工艺的差别引起药物生物利用度的差别，从而使药物的体内过程和疗效产生较明显的差异，需要在临床中引起注意。

随着药学研究的飞速发展，许多新型和特殊用途的剂型不断出现。因而需要我们掌握各种药品的剂型特点，了解其在临床的给药要求以及作用的特性。

（二）给药途径

一般来说，药物必须在作用部位的靶器官或组织中达到一定的浓度，并维持一定时间，才能对机体产生治疗作用。显然，对于大部分靶器官或组织来说，药物只有通过给药部位直接（血管内给药）或间接（血管外给药）进入血液循环后，再被血液转运到作用部位。

给药部位和给药途径的不同，能直接影响药物吸收进入血液循环系统的快慢和多少，从而决定了药物作用的强度、起效时间、持续时间等。有时，甚至由于给药途径的不同而产生不同的临床作用。例如，口服硫酸镁具有导泻或利胆作用，而注射给药时则具有镇静或抗惊厥作用。给药途径不同，药物进入循环系统的速度就不相同，在组织无缺陷和炎症的情况下，吸收速度由快到慢一般是：静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠＞黏膜＞口服＞皮肤。

临床用药时，除应根据患者病情选用正确的药物治疗外，还应注意正确选择适当的给药途径，以使药物尽可能发挥应有的作用和疗效，一般应考虑以下几点。

1．患者病情　急症时一般应选吸收快、起效迅速的给药途径，如休克时需要静脉甚至动脉内给药，即使非急症病人，如果有昏迷或吞咽困难等情况，也必须选择肠道外的给药方式。

2．药物作用的靶器官　如严重感染一般选择全身给药途径；而某些局部疾病，只需局部用药就可有效。

3．药物不良反应　如药物可导致严重的胃肠道功能紊乱时，则应选择非肠道给药或直肠给药，而不应选择口服给药。

4．根据药物性质正确给药　并非所有药物都有各种剂型或可以应用各种给药途径。如胰岛素因其多肽结构而极易被胃肠道分解，故无口服剂型；红霉素虽然有注射剂型，但只可静脉内给药，而不能肌肉给药，否则会造成严重组织坏死。

5．药物的生物利用度　生物利用度低的药物口服给药很难达到理想的药物浓度范围。有些药物由于首过效应过大而不宜选择口服给药，例如利多卡因首过可灭活70%，而且消除半衰期只有90min左右，因而一般应选择静脉滴注。

6．安全性和方便性　口服给药是病人最容易接受的给药方法，注射往往带来局部创伤和疼痛，而且需要一定的装置。小儿一般选择栓剂、溶液剂和糖浆剂为宜。

7．病人的依从性　当遇到不愿意配合接受用药的病人，应考虑是否为给药方法不能接受所致，例如小儿因多次注射惧怕疼痛而不配合用药，成人因服药次数过多而容易漏服药，前者可改变给药途径，后者可换用缓释制剂。

二、时间因素

时间对疗效的影响至少可以有下列3个方面的情况：给药的间隔时间；给药与饮食的相对时间；给药与人体生物节律的相对时间。

（一）给药间隔对药物疗效的影响

1．给药间隔影响药效　药物要产生理想的治疗作用，前提条件是药物必须能到达靶细胞，并且能在靶细胞周围维持一定时间的理想药物浓度。要到达靶细胞，药物必须借助血流到达靶器官、靶组织，因此靶细胞药物浓度与血液中的药物浓度密切相关。理想的血药浓度应维持在最小有效浓度（MEC）与最小中毒浓度（MTC）之间。因为剂量间隔时间（dosing interval）对血药浓度会产生重要影响，因此，对药效也会产生很大的影响。

2．不同的药物和不同个体的病情对给药间隔有着不同的要求　但在实际工作中，护理人员为了作息时间上的方便，总是按照比较固定的时间给药。例如每日3次给药，一般为8∶00、14∶00和20∶00，而不是按照平均每8h给药1次。这对某些药物（如抗生素类或治疗指数较小的药物等）的疗效可能产生较大的影响，对危重病患者产生的影响可能更大。

3．确定剂量间隔时间　剂量间隔时间主要是依据药物在人体内的药代动力学特点确定的。药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，预测药物在体内产生作用的起始时间、维持时间，药物从体内清除的速率（通常由清除半衰期来表示）等，据此原理可以通过数学公式计算给药剂量和间隔时间，并进行验证。这样，如果临床存在影响药物药代动力学性质的因素（包括药物制剂，人体生理、病理等方面）都需要对给药的剂量或给药间隔时间作出相应的调整。危重症患者多存在多种脏器或组织功能的损害或衰竭，因而影响药代动力学程度更大、更复杂，对其给药间隔时间应特别注意准确掌握、及时调整。

（二）饮食时间对药效的影响

1．服药时间与进食时间的先后会影响药效的正常发挥　这主要是因为进食可以影响以下几个方面：①影响胃排空速率，进而影响药物的吸收或稳定性。假如胃排空延迟，就会导致在肠道吸收的药物延迟吸收，也可能影响一些在胃液酸性环境下不够稳定的药物，结果都会延迟药效的发挥。②影响药物向消化道壁的扩散，从而使药物的吸收减慢。③影响药物的溶解，导致药物吸收减慢，起效减慢。

2．同时服用的食物与药物发生相互作用的机会比较多　比如各种含酪胺、多巴胺、5－羟色胺、组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、3，4－二羟苯丙氨酸的食物可以使服用的单胺氧化酶抑制剂的患者发生严重的高血压反应。这些食物包括酒、鸡肝、陈干酪、巧克力、酸牛奶等。又如食物中的氨基酸可能与左旋多巴竞争吸收部位而降低后者的吸收。食物中的一些钙、镁、铝、铋、铁等金属离子可与四环素类抗生素形成胃肠道难以吸收的络合物，减少对两者的吸收。

因此护理人员在进行用药监护时应注意患者进食、饮料等的品种、数量及其与给药的先后顺序，减少饮食对药效的不良影响。

（三）生物节律与药物作用的时间节律

由于生物节律的存在，许多病理变化都具有一定的节律性。例如哮喘、类风湿性关节炎、痛风等都具有昼夜节律性，甚至季节节律性，这种生物节律也会影响到药物的疗效。有些药物由于给药时间的不同，即使给予相同剂量的药物后，其作用强度都存在较大差异。例如，机体每日分泌皮质激素量的70%在午夜至上午9时之间，其中以上午8时为峰值。因此，若在高峰期一次投入全日皮质激素的总剂量，不但可以增加其疗效，而且也减少了对机体内源性分泌的抑制作用。随着时辰药理学的研究不断发展，具有时辰节律特性的药物越来越被重视，掌握药物作用的时间节律以及病人生理、病理过程的时间节律，选择最佳的给药时间，可以更加恰当地进行药物治疗，不但可以增加药物的疗效，还可能降低药物的不良反应。

三、生理因素

某些人群的特殊生理状况和常人有所不同，而且由此引起他们的用药规律与大多数人有了特殊的改变，这些不处于正常生理状态的人群叫作特殊人群。与用药有关的特殊人群常见的有：新生儿、婴幼儿、孕妇、老年人等。由于这些特殊人群对药物的作用和反应都发生了与常人不同的变化，因而我们在给他们用药的时候要作相应的调整。

（一）小儿

幼儿的组织器官发育还不成熟，生理功能尚不完善，其新陈代谢比成人要旺盛，而且小儿的体质及体积与成人也不同，所以对药物的反应也有所差别。年龄越小，这种生理上的特点越明显，尤其是新生儿和婴儿，因肝脏和肾脏尚未成熟，对药物的解毒功能不及成人；同时由于身体内的一些天然屏障也不完善，更易出现不良反应，不合理用药可导致药物中毒。

（二）孕妇

妇女妊娠以后，体内发生一系列生理变化，特别是对药物动力学的各个过程都可产生很大影响。例如：①妊娠期由于大量雌、孕激素的影响，胃酸和胃蛋白酶分泌量减少、胃肠蠕动减慢。这样使弱酸类药物（如水杨酸钠）吸收减少；对一些弱碱类药物（如镇痛、安眠类药物）的吸收比非孕妇女增多。在妊娠晚期，由于血流的加快，可以使透皮给药或吸入性药物的吸收加快并增多。护理人员应该注意提醒医生必要时调整其给药剂量。②孕妇血容量约增加35%，因血液稀释使血浆蛋白量减少，且药物排泄过程加快，使得血中药物浓度常低于非孕妇女。妊娠期药物分布的另一个重要场所是胎盘和胎儿。几乎所有药物都能通过胎盘屏障进入胎儿循环。③妊娠期肝脏酶系统功能的变化，使肝脏生物转化功能有所下降，容易产生药物蓄积中毒。④妊娠时药物的清除相应增加，哺乳期妇女的乳汁增加了药物排泄途径，因此药物的清除相应增加。

（三）老人

1．衰老引起药物在人体内过程的变化　首先，老年人体内水分减少、脂肪组织相对增多，可以引起不同性质的药物在体内分布的改变。例如乙醇、哌替啶（度冷丁）、对乙酰氨基酚等水溶性的药物分布到组织中的量减少，而其在血液中的浓度升高；相反，一些脂溶性的药物，如地西泮（安定）、硝西泮（硝基安定）、去甲西泮（去甲安定）、氯氮（利眠宁）、利多卡因、氯丙嗪、苯巴比妥等则较多地分布到组织中，容易引起蓄积中毒。其次，老年人血浆中各种蛋白的变化也会引起药物分布的改变。例如，老年人白蛋白下降，特别是在营养不良、严重虚弱等情况时更低，导致一些蛋白结合率高的药物（如磺胺类、保泰松、苯妥英钠、华法林等）游离增多、作用增强，容易发生中毒反应。与此同时，老年人的α－酸性蛋白（AGP）却比年轻人有所提高，特别是在急性心肌梗死、肿瘤、肾衰、局部感染、外伤及手术等情况下更为显著，这样会导致一些碱性药物（如利多卡因、普萘洛尔、奎尼丁、氯丙嗪以及一些抗忧郁的药物）与其结合增多、疗效下降。另外，老年人肝肾功能都可有一定下降，使药物的代谢或排泄速度减慢，体内浓度升高、停留时间延长，发生不良反应的机会增大。

2．衰老能导致机体对药物敏感性的改变　衰老导致机体对药物敏感性改变的结果，有的表现为敏感性增高，有的则表现为敏感性降低。例如对影响精神活动的药物敏感性和有害性均增加；对麻醉性的镇痛药物（如吗啡、哌替啶）、制酸药物（如西咪替丁、雷尼替丁等）、抗凝药（如华法林）、降血压药、抗菌药、利尿药、解热镇痛药（如阿司匹林、吲哚美辛等）、洋地黄苷类药（如地高辛）、糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松等）等药物特别敏感。对苯二氮类药物（如氯氮、地西泮）敏感性明显升高；老年人对免疫抑制剂、抗癌药物等耐受能力减弱。反过来，老年人对治疗心血管疾病的普萘洛尔（心得安）一类药物及对治疗哮喘用的异丙肾上腺素一类药物的敏感性降低。

因此，总的来说老年人体内药物的分布改变使多数药物的体内浓度升高、消除减慢，同时老年人对多数药物的敏感性增强、耐受力减弱。因此，护理人员在临床用药时应相应减少这些药物的剂量或延长给药的间隔，并且要特别注意其用药后的各种反应，及时发现和预防各种药物不良反应的发生。

四、遗传因素

药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄都可能受到人体遗传因素的影响而改变，特别是单基因遗传变异所致的药动学异常值得注意；遗传因素也可改变药物的效应。这些都可以在临床药物治疗中表现为个体之间在药理效应和不良反应等方面的差异。基于此，通常所说的药物在疗效或不良反应等方面所表现出来的某些“个体差异”，其实质则是遗传因素导致的某些基因或特殊蛋白的多态分布，这在药学上称为“药学基因组学”或“药学蛋白组学”。

1．遗传因素对药动学的影响

（1）吸收：药物在胃肠道吸收时可能依赖于一些特殊的蛋白载体，而如果这些蛋白载体出现蛋白或其基因的多态性，则可能导致不同型个体或种族间对某种药物吸收速度及程度上的明显差异。例如少年型恶性贫血是常染色体隐性遗传导致的一种缺陷，造成胃内缺乏某种内因子，使维生素B12在肠内不能被吸收所致。

（2）分布：药物与蛋白的结合可显著影响其体内分布情况，因此某些蛋白存在的遗传多态性常引起药物分布上的显著差异，造成药物游离态浓度差异增大，从而引起体内浓度及药物作用强弱、时间长短等方面的差异。

（3）代谢与排泄：药物代谢酶的多态性直接引起药物代谢途径的差异或代谢速度和程度上的差异，还有一些遗传因素引起药物排泄的差异。这些差异都会造成药物在体内的存在形式、体内浓度、维持时间等的差异，从而引起其疗效和不良反应上的差异。

2．遗传因素对药效学的影响　效应器官、组织细胞或受体等靶点存在的遗传性差异都可以导致药物在药效上的差异。例如，红细胞缺乏G－6－PD（葡萄糖6－磷酸脱氢酶）者，由于NAPDH生成减少，使氧化型谷光甘肽产生蓄积，使红细胞膜上的巯基容易被氧化，一旦遇到阿司匹林、伯胺喹或磺胺类等具有氧化作用的药物时，即可产生溶血。

如果护理人员遇到个别病人使用常规剂量的药物，其疗效或不良反应与大多数人存在显著差异时，应该排除其遗传因素造成的可能。同时，如果患者明确存在某些遗传病史时，应当考虑是否可能对欲使用的药物产生药动学或药效学方面的特殊影响，相应调整给药方案，保证用药的有效和安全。

五、病理因素

药物可以对疾病起到治疗的作用，反过来，很多疾病也会影响药物正常作用的发挥。人体在疾病状态下，很多器官的功能都发生了改变，此时如果某些药物在发挥治疗作用的4个阶段中有某项过程需要经过这些受损器官处置时，其最终疗效和反应将会受到影响。例如，消化系统的疾病可能会影响口服药物的吸收利用，从而影响其正常发挥作用；如果病人的血液循环出了问题，那可能会对静脉给药产生影响。

药物从体内消除，一部分是原形药物直接排泄，另一些是经代谢酶代谢后再排出体外。药物的代谢主要在肝脏进行，原形药物及其代谢物的排泄则主要经过肾脏，另一些经过肝脏进入胆汁排泄。因此，常见的对药物影响最大的病理因素要属各种原因引起的肝功能或肾功能损害。用药时应根据肝、肾功能状态选择药物品种，同时还要依据肝、肾功能调整给药剂量。

1．肝功能不全时的用药　肝功能不全对药物浓度或效应的影响目前尚无量化的指标可以考察，因此对药物剂量也无精确的调整方法，一般应避免使用或慎用肝毒性、在肝内代谢或主要经肝胆系统排泄的药物。以抗生素为例，在肝功能不全时：①避免使用的有：四环素类、红霉素类酯化物、林可霉素类、异烟肼、利福平、两性霉素B、磺胺类等。其中异烟肼、磺胺药及氟胞嘧啶等必要时可慎用。②能安全使用的抗生素有：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、多粘菌素类和万古霉素等；③禁止使用的常见药物有：异戊巴比妥、司可巴比妥、吗啡、阿片、两性霉素B以及含有这些成分的药物。

2．肾功能不全时的用药　肾功能不全主要是对药物的肾排泄有较大的影响，可能使排泄速度减慢，造成药物蓄积中毒；其次是对药物体内分布和蛋白结合率也有些影响；对药物的吸收和代谢一般无明显影响。这种情况下必须调整给药品种和剂量，减少药物对肾脏的进一步损害，防止高浓度的药物发生毒性反应。肾功能不全时，应该根据肾功能的具体情况和药物代谢特点谨慎地选择药物：①有的药物对肾脏无明显的毒性，而且主要通过肝胆系统排泄的，那么在肾功能轻度或中度损害时，仍然可以按常规剂量给药；②有的药物主要经肾脏排泄，要根据肾功能损害程度调整原来的给药剂量；③有的药物具有较明显的肾脏毒性，但却不得不用时，必须严格地调整剂量，必要的时候还要监测血液中的药物浓度，使其控制在一个较适当的范围内；④还有些药物有明显的毒性反应，则必须避免使用。

以常用的抗生素为例：①轻、中度肾功能不全时给予正常剂量，只在重度不全时才略减量的品种包括：红霉素、利福平、克林霉素、多西环素、氨苄青霉素、阿莫西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、甲硝唑、环丙沙星、异烟肼、乙胺丁醇、酮康唑等。②中度以上肾功能不全应减量使用的品种有：青霉素、羟苄青霉素、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他定、头孢唑肟、拉他头孢、氨曲南、亚胺培南、SMZ、TMP等。③肾功能不全时应严格减量使用的品种有：庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、万古霉素、多粘菌素、氟胞嘧啶等。④不宜用于肾功能不全者的药物有：四环素、呋喃妥因、萘啶酸、头孢噻啶等。

至于剂量到底应该调整到什么程度，这里介绍一种简易的估算方法：轻度肾功能损害时，其抗菌药物的剂量可以调整为常规剂量的2／3～1／2；中度肾功能不全时，调整为常规剂量的1／2～1／5；重度肾功能不全时，应调整为常规剂量的1／5～1／10。这个规则只是一个大致的估算，不可以擅自推广，特别是那些毒性比较大、剂量要求非常精确的药物，必须严格调整剂量。

此外，心、肺等脏器功能受损，机体出现酸碱、电解质紊乱等其他一些特殊的病理状态也会影响药物的正常疗效。

六、合并用药

临床上合并用药的现象非常普遍，在对危重症患者的药物救治中更是如此。不合理的合并用药可能发生不良相互作用。常见两种情况：体外的或体内的不良相互作用。

1．体外药物之间的相互作用　药物在未用于人体之前的配伍，可能产生药物之间的相互作用。这种情况经常出现在各种液体剂型的配伍中，特别是目前药物治疗上广泛采用注射给药，而且常会将多种注射液配伍在一起注射，更易于出现。有些注射液相互配伍之后会表现为一些肉眼可见的现象，如混合后发生混浊、沉淀、结晶、变色等。有些则可能产生肉眼难以观察到的变化，如药物水解、效价下降等，应用于人体后达不到应有的治疗效果甚至可能发生不良反应。这些相互作用一般都会造成疗效降低或对人体造成潜在危害。因此要求护理人员在执行医嘱前，应严格进行配伍禁忌方面的审核，对于不熟悉的药品，应及时查阅专业书籍或请教临床药学人员，避免药物在体外发生不良相互作用。

2．体内药物之间的相互作用

（1）对药动学的改变：一种药物进入体内可能改变某些生理功能，间接改变另一种合用药物的吸收、分布、生物转化或消除，从而影响其体内浓度或治疗效果。例如某些药物引起胃肠运动状态的改变，可能导致其他一些药物吸收过程的变化；某些药物与另一些药物互相竞争性地与同一蛋白部位结合，相互影响各自的分布和游离药物浓度；还有些药物竞争同一种代谢酶，或者直接对代谢酶产生抑制或诱导作用（分别称为酶抑和酶促作用），造成其他药物的代谢过程受到影响（表5－1、表5－2）；有的药物直接影响肾功能或改变尿液的酸碱性，导致其他药物排泄过程发生改变。

表5－1　酶促作用引起的药物相互作用

表5－2　酶抑作用引起的药物相互作用

（2）在体内直接发生理化反应：如含有金属铝、镁等离子的药物可以与四环素、环丙沙星类药物形成络合物，影响两者的吸收。有些药物含有一些细菌的成分，如培菲康胶囊（双歧三联活菌），容易被同服的抗生素所破坏，因此不能同时服用。

（3）对药效学的改变：有些药物产生类似的作用，合用时容易使疗效增强，但也可能使毒性或其他不良反应增强，应该权衡选用。有些药物有着同样的不良反应，如氨基糖苷类抗生素有耳、肾毒性，不能与有同样不良反应的多肽类抗生素或呋塞米（速尿）等药物合用。另一些药物合用时可能产生相反的作用或作用于两个相反功能的受体上，从而相互削弱各自的疗效，也应避免使用。

值得说明的是，药物相互作用的利弊是相对的，有的时候应该避免，有的时候却要利用。例如，吗啡中毒时，可用吗啡受体拮抗剂纳洛酮阻断吗啡作用，解除中毒症状；重金属中毒后，注射二巯基丙醇可与重金属化学结合形成无毒络合物排出体外；肝素过量会引发出血，静脉注射鱼精蛋白注射液，可与肝素形成稳定结合物，抵消肝素的抗凝血作用。这些都要求我们熟知各种药物的特性，了解药学的基本理论知识，以判断它们合用后可能产生哪些有利的作用、哪些有害的作用，使临床用药做到灵活机动、有的放矢。