血管的氧化调节

在过去的15～18年中血管生物学最主要的进展就是理解了介导血管生理，特别是病理生理反应中氧化机制的重要性。首先是圣地亚哥的Steinberg小组，其次是洛杉矶的Fogelman小组进行了很有意义的研究。最初观察到培养的单核细胞不会吞噬新分离的LDL而形成充满脂质的泡沫细胞（动脉粥样硬化病变中的特征性细胞），但有培养的内皮细胞时脂蛋白修饰后就可以被单核细胞／巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。能够被识别和吞噬的修饰化LDL是氧化的LDL，氧化的LDL被发现有促生物变形能力，本身还有促炎症活性。因此，细胞外的氧化机制被认为在动脉粥样硬化细胞生物学中非常重要。UCLA研究组作出令人信服的论证，证实最小量的氧化LDL是最初的炎症刺激物，它与大量的氧化LDL有许多本质的不同。基本观点是氧化应激（oxidative　stress）是动脉粥样硬化的本质特征。

从早期内皮功能失调的观点中推断，很明显在动脉粥样硬化中所看到的血管收缩功能异常是存在氧化应激时发生的，即产生过多的反应性氧化物质（reactive　oxygen　species，ROSs）时发生的。这些事实很重要，因为从更大的范畴来看，它们是内皮功能失调的分子机制。NO本身是一个基团，可被许多ROSs的终产物——氧自由基降解和灭活，这在早些时候已为人所知。20世纪90年代的早期和中期，Harrison和他的同事们发表了一系列论文，提供了确凿的证据，证实高血压和动脉粥样硬化与氧自由基产生过多有关，这可在NO持续合成但内皮依赖性舒张功能受损时可直接测量到。据推断是NO被降解和灭活了。

在一系列与动脉的炎症反应（高血压和动脉粥样硬化）发生有关的条件下发现ROSs的合成增加，提示下面这种可能性，即来源于氧的自由基可能在细胞内VCAM－1基因表达控制的信号活动中起作用。事实上，内皮VCAM－1基因被转录因子NF－κB的减少／氧化（氧化还原）依赖性的激活所调控。在体外培养的内皮细胞和高胆固醇血症的动物模型中，细胞内大量的有活性的抗氧化剂可抑制VCAM－1的表达。在这些模型中，即便是存在非常高的胆固醇水平，也可抑制脂纹和泡沫细胞形成，从而提出了可能是抗氧化剂抑制动脉粥样硬化，而不是抑制LDL氧化的机制。

NO本身是一种强有力的抗氧化剂，在几种NO合成酶（NOS）同工酶中的一种的催化下由精氨酸合成。动脉和微血管内皮的NO的正常合成可能对于血管功能是必不可少的。NOS是受高度调控的酶，在动脉疾病的晚期其功能可能受到极度削弱。HMGCoA可向上调控内皮的NOS，其临床效果某种程度上是由于它们通过这种机制加强了动脉壁的抗氧化能力而产生的。

在病理情况下，NO也可作为一种促氧化剂。在高浓度氧自由基和高浓度的NO（除内皮细胞的NOS外，巨噬细胞／泡沫细胞中不同的NOS同工酶也可合成）存在时，两种分子能结合在一起形成有高度活性的过氧硝酸盐基团。过氧硝酸盐能修饰蛋白并改变它们的功能，从而导致动脉粥样硬化和高血压时的血管功能失调。

氧化还原介导的机制在血管生物学和病理生理学的多个方面起着非常重要的作用，这是在过去大约15年的一个发现。最近正在研究这种新观念的治疗意义。