神经外胚层来源的转移瘤

1.恶性黑色素瘤　骨髓转移恶性黑色素瘤约占骨髓转移瘤的1.5%，组织学表现为，肿瘤细胞呈多角形或梭形，胞质丰富，有棕褐色颗粒。胞核呈圆形或核形，有明显的核仁，部分为无色素性的瘤细胞，需要做免疫组化HMB45、S-100、Melanoma(pan)染色确诊。

2.神经母细胞瘤　神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是交感神经系统的肿瘤，多见于肾上腺、腹膜后、后纵隔等处。儿童发病率仅次于白血病及中枢神经系统肿瘤，是儿童最常见的颅外实体瘤，占所有儿童肿瘤的8%～10%。发病年龄大多＜4岁，峰值2～3岁。其主要的转移部位包括骨、淋巴结、肝、骨髓、眼眶和皮肤等，其中约40%的患儿有骨髓转移。

临床表现多种多样，可有发热、贫血、鼻出血、皮肤瘀斑、骨痛、关节痛、骨折、腹痛、腹胀等。65%患儿肿瘤原发于腹腔，大龄儿童肾上腺原发占40%，而婴儿只占25%。常见部位为胸腔和颈部。约10%病例原发部位不明确。约70%NB在5岁前发病，极少数在10岁以后发病。巨大的腹部或盆腔神经母细胞瘤可能导致肾素相关的高血压。肝转移可导致肝脏大;原发于胸腔时有纵隔压迫相关症状;骨髓广泛的转移可导致面色苍白、皮肤出血点和白细胞减少。35%有局部淋巴结浸润，终末期或复发时可有脑和肺转移。

外周血可正常，可以贫血和出现异型淋巴细胞为主要特征。部分患者外周血可见幼稚红、粒细胞。常提示有骨髓转移。初诊时至少需要2次髂后骨穿和（或）骨髓活检。骨髓涂片示神经母细胞瘤的瘤细胞呈小圆形、梭形。胞体比小淋巴细胞大，核质比高。胞核呈圆形、椭圆形或不规则形，染色质深，粗颗粒状或细索条状，核仁少、小或无。裸核变性细胞多见。除了散在的瘤细胞外，还可见成团、成堆的瘤细胞，片尾或边缘多见，聚集成团，胞质量少，彼此融合界限不清，呈“假菊花团状”和砌墙样排列。中心常出现红色丝状纤维丝，这是神经母细胞瘤的细胞特征（图19-14）。细胞化学示神经母细胞瘤细胞过氧化物酶阴性，部分可有糖原阳性。

图19-14　神经母细胞瘤骨髓转移，胞界不清，胞核圆形，无核仁，神经母细胞产生丝网状原纤维（骨髓涂片，Wright染色）

骨髓活检示神经母细胞瘤的骨髓浸润多呈灶性分布，多为小圆细胞型。胞质少或胞界不清，部分呈裸核样，核圆形、梭形或不规则。核膜厚，染色质细致、深染，有核仁或核仁不明显。肿瘤细胞由纤细的纤维血管间质分隔成小巢状、结节样或团片样，有的集聚分布或呈菊花团状分布，胞质界限不清。在成团的瘤细胞间无或有少到中量红染的纤维细丝（神经原纤维）背景是其特征（图19-15、图19-16）。瘤细胞也可散在分布，细胞疏密不均，但与周围的造血组织分界一般较清楚。随着浸润程度的增加，骨髓组织结构破坏加重。晚期弥漫性浸润时，骨髓组织大部分由肿瘤组织取代，造血细胞可缺乏。

【免疫表型】

免疫标记SYN、NSE、S-100及CgA在NB的诊断和鉴别中具有重要意义（图19-17～图19-19）。

PGP9.5的表达较为可靠，所有病例均应该进行PGP9.5检测。在骨髓累及范围很小的情况下有助于发现很小的肿瘤细胞簇甚至是单个肿瘤细胞。在骨髓浸润可疑但不能确诊的病例中，骨髓细胞学涂片上用抗神经外胚层抗原UJ13A和UJ127.11抗体进行免疫细胞化学染色也有助于证实骨髓转移性神经母细胞瘤。

图19-15　神经母细胞瘤骨髓浸润，纤维分隔包绕成结节状（骨髓活检，塑料切片，HE染色）

图19-16　神经母细胞瘤，骨髓浸润呈菊花团状（骨髓活检，塑料切片，HE染色）

图19-17　神经母细胞瘤骨髓浸润，胞质NSE阳性（石蜡切片，免疫组化二步法）

图19-18　神经母细胞瘤骨髓浸润，胞质CgA阳性（石蜡切片，免疫组化二步法）

图19-19　神经母细胞瘤骨髓浸润，胞质SYN阳性（石蜡切片，免疫组化二步法）

【遗传学】

神经母细胞瘤患者典型的遗传学异常是+7和17q+，后者来自于1号染色体的不平衡易位，伴随着1p-。特别是1p36的丢失。神经母细胞瘤可能与N-MYC原癌基因的扩增相关，其存在预示着神经母细胞瘤患者的不良预后。最近的研究显示16p12-13可能是神经母细胞瘤的遗传易感性位点。

【诊断与鉴别诊断】

诊断骨髓转移性神经母细胞瘤主要根据病理组织学和免疫组化证据。骨髓中发现神经源性或神经节特征的细胞或者肿瘤细胞团块，加上尿液中一种或多种儿茶酚胺类物质如VMA、HVA、多巴胺水平增高可以确诊。

需要与血液系统原发的恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤及骨肿瘤、风湿性关节炎、骨结核等进行鉴别。

(张培红　陈振萍　陈辉树)