再谈肝癌临床研究中的“变”

1.8　再谈肝癌临床研究中的“变”

汤钊猷：医学与社会，1997，10：38～40

从1968年我从事肝癌研究以来，肝癌临床已发生很大变化。几乎年年有新变化，每10年有大变化。10年前我曾写过一篇题为《变与促变》的文章，实际上我近30年来从事的肝癌临床研究均可归纳为“识变”和“促变”这四个字。即认“识”肝癌本身的“变”化规律以达到早期发现和早期诊断，以及“促”进肝癌的“变”化以达到治疗的目的。下面试就近年的一些认识进一步说明肝癌临床研究中的“变”是无时、无处不有，且永无尽头；但“促变”以达到治病的目的则是有条件的，而且要符合事物本身的变化规律。

肝癌临床研究中的“变”

我开始负责中山医院的肝癌临床研究工作的那一年，病房的情景可用一句话来概括：“病人从前门进来（入院），又从后门出去（死亡）。”可是这个100年来被认为是不治之症的肝癌，如今已“变”为部分可治之症，上海医科大学肝癌研究所（以下称我所）现在的住院病人中绝大多数已“变”为从前门进来，又从前门出去（治愈或好转）。1991年上海国际肝癌肝炎会议的开幕式上，几十位生存10年以上的肝癌病人上台大合唱，使有26个国家600人参加的国际学术会议一下子就推到了高潮。因为在1905～1970年间全世界只有45位肝癌病人生存5年以上，而我所在30年间已有239位肝癌病人生存5年以上。这个“不治”到“部分可治”的变化，来源于下面的一系列变化：医生与病人关系的“等”与“找”（普查）的改变；诊断上“难”与“易”（通过甲胎蛋白和医学影像学）的变化；肝癌切除术式由“肝叶切除”到“局部切除”的改变；对复发再切除由“禁忌证”到“适应证”的变化；以及“不能切除（大）肝癌”变为“可切除（小）肝癌”等等。所有这些又推动我国肝癌临床研究的国际地位由“低”变“高”，在1990年的第15届和1994年的第16届国际癌症大会上，我们成为肝癌分组会的主席（图1.8-1，图1.8-2）。以上是肝癌临床的不同方面在“变”。

图1.8-1　1990年在德国召开的第15届国际癌症大会上任肝癌分组会的共同主席

回顾近半个世纪的肝癌治疗史，几乎每10年都有一些重大的变化。20世纪50年代大肝癌的规则性切除，使肝癌病人中5%～10%的病人受益，这一变化主要是建立在解剖学和生理学进步的基础上；60年代肝移植问世，则是建立在免疫学进步的基础上；70～80年代小肝癌的研究使第二个5%～10%的病人受益，它是建立在肿瘤标志（免疫学等）和医学影像学（物理学）取得突破的基础上；80～90年代“不能切除肝癌的缩小后切除”将使第三个5%～10%的肝癌病人受益，则是建立在局部治疗和综合治疗进步（主要是新技术、电脑等的进步）的基础上；90年代呈现的是一幅诱人的图景，人们已深入到分子水平去研究肝癌的侵袭性——这一导致切除后复发和转移的根源。看来，90年代肝癌的临床研究将进入以分子生物学为基础的时代。

图1.8-2　1994年在印度召开的第16届国际癌症大会上任肝癌分组会主席

肝癌临床研究产生变化的条件

上述的各个变化并没有否定历史，而是在新的“条件”下出现的必然变化，是事物发展的本身规律。这些条件就是——新技术、新背景、新概念、新理论。

图1.8-3　CT显示1厘米小肝癌

以小肝癌研究为例，小肝癌的早期发现首先是通过由“等病人改变为“找”病人而实现的，在医院等病人是等不到小肝癌病人的，但如果没有肝癌标志物甲胎蛋白和医学影像学（超声显像、CT等）等“新技术”的进步，病人站在你面前你也无法“证实”和“找”到小肝癌（图1.8-3）。在早期诊断上，我们在超声和CT问世前的70年代初就单纯依靠甲胎蛋白实现了亚临床肝癌的诊断，但如果没有诊断“概念”的更新——由“依靠四大症状和放射性核素占位性病变”改变为“依靠甲胎蛋白和谷丙转氨酶的联合分析”，也同样难以实现诊断由难到易的转“变”，至今在临床上还不时看到由于没有概念的更新而将小肝癌误诊为肝血管瘤，等到肿瘤明显增大才作出诊断，但为时已晚。小肝癌预后所以能得到提高，主要是通过切除而实现的，但我国的肝癌病人中约85%合并肝硬化，如将过去肝叶切除的原则用于小肝癌，其结果或者要冒极高手术死亡率的风险，或者放弃切除。我们改用了过去认为是不正确的局部切除，结果提高了切除率，降低了手术死亡率，提高了远期生存率。但肝叶切除之所以能被局部切除取代，没有“小”肝癌这一“新背景”也是不可能的，因为大肝癌作肝叶切除，切除的主要是癌，而小肝癌作肝叶切除，则切除的除癌外还有大量有功能的肝组织。通过小肝癌的研究，我们还提出了“肝癌既有单中心发生，又有多中心发生”，改变了过去认为主要是多中心发生的概念；提出了肝癌如同其他实体瘤一样，也有一个不短的发生、发展阶段，从而改“变”了肝癌自然病程“短”的概念；等等。我们在此基础上提出了“亚临床肝癌”这一“新理论”，写成英文专著在全世界发行（图1.8-4）。没有在理论上的提高，我们的国际地位也难以提高。

图1.8-4　由汤钊猷编著的国际上第一本《亚临床肝癌》专著于1985年由Springer出版社出版

在肝癌临床研究中“促变”的几个问题

临床工作的最主要目的是把病治好。当前一方面是肝癌的根治疗法还没有找到，另一方面新技术、新理论又日新月异。如何利用这些进展达到治病的目的，还有一个实践和思维方法的问题。再举几个例子。

量变与质变　过去在不能切除肝癌的综合治疗中看到个别病人肿瘤明显缩小。那时想，这只是偶然现象。经过80年代的研究，发现肝癌是可能由大变小的。使用肝动脉结扎合并插管，加上导向治疗（放射免疫治疗）或局部超分割外放射治疗，大肝癌中的一部分可缩小变成小肝癌。问题是大变小有什么规律。1+1+1=3是人之常识，但在由大变小的研究中，发现1+1+1可以＞3。1+1+1=3之所以变为1+1+1＞3，是由于在综合治疗中观察到一些老的治疗方法如综合得当，可以出现1+1+1＞3的现象。我们在动物实验中证明了不仅有“量变”，而且还有“质变”，3种单一应用均不足以消灭肿瘤的疗法合用，使部分动物的肿瘤完全消灭。这说明，尽管肝癌的根治疗法还未找到，但临床医生仍然可以有用武之地，如果对现有的疗法加以综合或序贯应用，是可能出现新的结果的。我们经常看到，同一种疗法，在不同的医生手上有不同的结果。例如超声引导经皮瘤内无水酒精注射（PEI）是肝癌局部治疗中一个得到承认的方法，但各家的结果不一。考其原因，除病人的选择外，还与治疗方法有关。远期疗效好的，往往是每周2次，连用10次以上，这当然比仅用少数几次的要好。这里同样是一个量变和质变的问题。“浅尝而止”，有效的方法可能变成无效的；“精益求精”，则过去无效的办法也可能变为有效的。

积极与保守　过去对复发再切除，使小肝癌切除后的5年生存率由1971～1983年间的52.4%（63例）提高到1984～1995年间的63.0%（579例），这个提高既有新技术的参与，即甲胎蛋白检测和超声显像用于随访，但主要的还是思维——我们采取了“积极”的态度。当前在肝癌外科领域可以看到积极与保守并进的局面。一方面积极开展了过去很少开展的Ⅰ肝段与Ⅷ肝段的肿瘤切除，对部分有门静脉癌栓者作癌栓去除，从而进一步提高了切除率；另一方面又证明“姑息性外科治疗”不亚于“姑息性切除”，对切除后有肉眼可见残癌的姑息性切除主张用较保守的“姑息性外科治疗”（如肝动脉结扎、插管，冷冻治疗，微波治疗，瘤内无水酒精注射等，及其合并应用）代替。一般认为积极总比保守好，但实践证明，有时保守要比积极好。过去姑息性外科治疗疗法的单一应用收效甚微，但如能综合应用得当，特别是在肿瘤缩小后作序贯切除，可获得长期生存者。我所资料表明“姑息性外科治疗”（n=532）的远期疗效不差于“姑息性切除”（n=221），5年生存率相仿（均18%），而10年生存率则为11%对0%。已有文献提示，部分肝切除对残癌有促进其生长的作用。

过犹不及、一分为二　经导管动脉内化疗栓塞（TACE）是近年出现的肝癌非手术治疗中常用者，成为不能切除肝癌可供选用的方法之一（图1.8-5）。这一疗法已有长期生存者，其中取得较好疗效的关键是反复多次进行。但作者又不时看到一些病人为治病心切，在第一次TACE后还未恢复又做第二、第三次，以为越多越好。结果有的病人死于肝功能损害或消化道出血；相反，有的病人因自觉还未恢复而推迟下一次的TACE，疗效反优于过分积极者。文献已有报道，TACE既有治疗作用，又有损肝和促进癌播散的作用。为此，任何疗法都是一分为二的，要认真研究，权衡其正面和负面的作用，然后作出决定。“过犹不及”，在我国的肿瘤临床工作中，“过度治疗”的趋势是一个值得重视的问题。

图1.8-5　经导管动脉内化疗栓塞（TACE），碘油浓聚在肿瘤血管内