肝素的临床应用

肝素对于防治静脉血栓形成和肺栓塞、预防心肌梗死后附壁血栓形成、治疗不稳定性心绞痛和心肌梗死十分有效。在静脉血栓形成或心绞痛的患者中，通常需要调整肝素剂量以维持足够的aPTT强度，即相当于鱼精蛋白测定法的肝素水平0．2～0．4U／ml，抗因子Ⅹa测定法的0．3～0．7U／ml。对于许多aPTT试剂来说，这相当于患者／对照aPTT比值1．5～2．5倍。

1．静脉血栓栓塞的治疗　肝素抗凝是治疗静脉血栓栓塞和肺栓塞的有效方法。但是目前还很难确定肝素给药的最佳途径，对于持续静脉滴注肝素治疗是否更加有效和安全，各有6项研究将其与间歇性静脉注射和大剂量皮下注射进行了比较，因为这些研究中的肝素用量各不相同，而且大多数研究规模较小，把握度较低，对于评价肝素的安全性和有效性采用了不同标准，尚难得出孰优孰劣的结论。有研究者对11项临床试验进行了荟萃分析，总计约有15　000位患者接受普通肝素静脉给药治疗（起始剂量5　000U，静脉注射，继之在aPTT监测下静脉滴注3万～3．5万U／24h）或皮下注射低分子肝素治疗，结果发现，普通肝素治疗组的患者中，复发性静脉血栓栓塞的平均发生率为5．4%，大出血为1．9%，致命性复发性静脉血栓栓塞0．7%，致命性出血0．2%。

皮下注射肝素时，起始剂量尤其重要，因为只有使用高初始剂量（皮下注射17　500U），才能在最初24h内达到应有的抗凝效果。有研究表明，静脉血栓栓塞患者肝素使用5d与10d一样有效，短期治疗方案的吸引力是显而易见的，能够缩短住院时间，降低发生HIT的危险性。尽管短期治疗方案可以推荐给大多数静脉血栓栓塞患者，但对广泛的髂股静脉血栓形成或大块肺栓塞患者来说可能并不适合，因为上述研究不能代表这些患者的情况。

2．静脉血栓栓塞的预防　固定小剂量肝素皮下注射5　000U／（8～12h）是一项预防内、外科静脉血栓栓塞安全有效的方法。小剂量肝素可使静脉血栓栓塞和致命性肺栓塞减少60%～70%。有研究表明，预防性使用小剂量肝素后，普通外科致命性肺栓塞发生率从对照组的0．7%降至0．2%。使用小剂量肝素时，外伤性血肿发生率轻度升高，大出血危险性增加很小且无统计学意义，而致命性出血并不增多。一项由1　358位40岁以上普通内科患者参加的研究表明，小剂量肝素可以有效预防心肌梗死患者和其他严重疾病患者静脉血栓形成，使住院病死率降低31%。中等剂量的华法林对于整形外科大型手术患者静脉血栓栓塞的预防也很有效，但是这方面目前尚未进行低剂量肝素与华法林治疗的直接比较。

3．冠心病　冠状动脉血栓形成是不稳定性心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死等心脏事件的主要原因，而且在接受溶栓药物或经皮腔内冠状动脉成形术的患者发生再次梗死和死亡的过程中也是主要原因。肝素能够改善大多数急性冠脉综合征患者的临床表现，但它已不是惟一的抗血栓药物。今天，肝素常常与阿司匹林联合合用治疗某些符合条件的急性心肌缺血患者、溶栓治疗的心肌梗死患者、血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药治疗的不稳定性心绞痛患者，以及实施冠脉成形术的高危患者；然而在与溶栓药物或者GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药合用时，全量肝素有增加出血的危险性，这些情况下通常要减少肝素用量。

（1）不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗死：许多随机、双盲、安慰剂对照临床试验对于肝素短期治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死的作用进行了评价。不稳定性心绞痛患者单独使用肝素可有效预防急性心肌梗死和复发性心绞痛。对6个小型试验进行的荟萃分析表明，同单用阿司匹林相比，合用肝素和阿司匹林能使心血管病死亡率和心肌梗死发生率下降大约30%。静脉肝素的用法是75U／kg静推，然后1　000U／h持续静脉点滴，维持aPTT于正常对照的1．5～2倍，至少48h。

（2）急性心肌梗死：未经溶栓的急性心肌梗死患者使用肝素治疗的资料仅限于那些也未服用阿司匹林的患者，所以这些研究结果对于当前临床工作来说可能并不适用。回顾再灌注时代以前的随机临床试验可以发现，经肝素治疗的急性心肌梗死患者病死率下降了17%，再梗死下降22%。这些研究中的对照组当时还未常规接受阿司匹林治疗。

对接受溶栓治疗的急性心肌梗死患者过去普遍认为溶栓后使用肝素十分有效，但一些研究结果对此提出了质疑。美国ACC／AHA的指南建议在急性心肌梗死患者中使用肝素，但肝素的用量要依据是否进行溶栓治疗、溶栓治疗的药物类型以及是否存在体循环栓塞危险等因素进行调整。临床试验并未证实普通肝素作为链激酶溶栓的辅助用药比单用链激酶治疗更有效。目前不推荐链激酶溶栓时辅助应用普通肝素，然而普通肝素仍推荐作为阿替普酶（t－PA）、rPA和TNK－ tPA溶栓治疗的辅助用药。

（3）冠状动脉介入治疗：经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗。可根据患者体重给药，首次75～100U／kg静注，调整肝素用量以使HemoTec检测仪的ACT值达到250～300s，Hemochron检测仪的ACT保持在300～350s，如果给予负荷量肝素后ACT值未达标，可再给予2　000～5　000U肝素。因为有证据表明，低ACT时并发症的发生率较高。然而，这些大剂量肝素方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药合用时，可将首次肝素用量减至50～70U／kg，ACT保持在200～300s即可，当ACT降至150～180s时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响肝素疗效。对于大多数联合使用阿司匹林和噻氯匹定或氯吡格雷的患者来说，成功实施冠状动脉介入治疗后没有必要再持续滴注肝素。

4．心房纤颤　对于非瓣膜性房颤患者使用肝素预防缺血性脑卒中和体循环栓塞的研究不如对口服抗凝剂华法林的研究深入透彻。肝素似乎可以看作是华法林抗血栓的有效替代药物，因为这两种药物都能减少此种心律失常患者中与动脉血液淤滞有关的血栓形成。肝素有时候还作为口服抗凝药的替代药物用于慢性房颤患者围术期用药，但是对于这种情况下何时以及如何使用肝素的问题尚未达成一致意见。

近期发生过脑缺血的房颤患者属于血栓栓塞危险性最高的人群（每年发生率约为12%）。口服抗凝药可使危险性减少2／3，与初级预防的效果相当。如果口服抗凝有禁忌，阿司匹林可用作替代药物，但疗效差一些。目前对于脑缺血后抗凝治疗启动的速度和强度仍有争议，梗死部位的出血可能会加剧神经损伤。

当房颤或房扑持续2d以上或其持续时间不能确定时，为尽量减少心律电转复发生血栓栓塞的危险性，应在心律转复前至少3周以及转复后4周进行抗凝治疗，常用药物为华法林。近来，人们已经使用经食管心脏超声检查来检测左房与左心耳是否存在血栓。如果超声检查未能发现血栓，则可在药物转复或电转复前使用肝素抗凝，在心律转复后用华法林治疗1个月。这种治疗方案的安全性与常规治疗类似，而且能最大限度地缩短抗凝疗程和心律转复前房颤的持续时间。