对基因的新认识

对基因的新认识

自20世纪80年代起，由美国8个研究室和英国1个研究室组成的亨廷顿病合作研究团队经过10年努力，走了不少弯路，终于在1993年3月26日发表长篇论文，报告他们已成功地鉴定了位于第4号染色体短臂1区6带（4p16）的亨廷顿病致病基因。相应的正常基因指导合成一种约含3 144个氨基酸、被称为“亨廷顿蛋白”（Huntingtin，简称H TT）的正常蛋白质。这个基因就被称为“亨廷顿蛋白基因”，其基因符号为HTT，全长176 286个核苷酸。

关于HTT基因的潜心研究，使人们获得了一些对基因的新认识。

1．基因突变的新方式——动态突变

从20世纪60年代起，所发现的基因突变不外乎两类方式。

（1）单个核苷酸的置换。例如，在黑人中发病率较高的镰状细胞贫血，是由于血红蛋白β链基因HBB的146个密码子中有1个密码子由GAG变为GTG，即发生了A→T的单个核苷酸置换，导致该密码子编码的氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸，合成了一种错误的蛋白质。基因的成千上万个核苷酸（最大的基因甚至有几百万个核苷酸）中只要发生1个核苷酸替换，有时就会合成一种没有正常功能的蛋白质，或根本不能合成这种蛋白质，引起极其严重的后果。

（2）核苷酸的插入或缺失。当基因的核苷酸序列中插入或缺失了一个或几个核苷酸，就像在《三字经》中插入或缺失了一个或几个字，使基因的核苷酸序列密码框架完全乱套了，再也不能合成有正常功能的蛋白质，或根本不能合成这种蛋白质。例如，在男性儿童中发病率可达1／3 500的进行性假肥大型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，简称DMD；它属于性连锁隐性遗传，所以基本上见不到女性患者），主要是由于肌养蛋白基因DMD的大片段缺失，缺失的基因片段甚至达几千个核苷酸。

从20世纪60年代至90年代，基因科学把以上两类方式列为基因突变的基本方式。90年代初，情况有了改变。

在1993年3月26日那篇著名论文中，亨廷顿病合作研究团队报告他们对75个亨廷顿病大家系中所有患者与正常人HTT基因的对比研究，没有发现患者的HTT基因有单个核苷酸的置换或者核苷酸的插入或缺失。他们注意到另一个有趣现象：正常人HTT基因中有一小段CAG三核苷酸重复，重复拷贝数在11—34范围，可写成（CAG）n，n＝11—34，导致正常的H TT蛋白约3 144个氨基酸中，有一小段是11—34谷氨酰胺重复；患者HTT基因中该处也有（CAG）n，但n＝39—66以上，合成的异常蛋白在那一段处有39—66以上谷氨酰胺重复。

在此之前和之后，共发现有二十多种疾病的基因突变方式与此相似。这类基因突变的新方式被称为“三核苷酸重复序列扩张”，因为这类突变中三核苷酸重复序列的拷贝数在一代一代传递中是变化的，所以又称为“动态突变”。

后来的研究证明，亨廷顿病患者合成的异常蛋白质在脑细胞内逐渐聚集形成大的分子团，称为“包涵体”，促进了脑细胞的过度凋亡，特别是那些控制肌肉运动的细胞，造成神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐以及认知能力衰退，等等。

2．遗传印记及遗传早现

前面已经提到，人细胞核内的基因是成对存在的，一个来自父方，一个来自母方。那么，这两个基因的作用是否相同呢？遗传学的创始人格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel，1822—1884）的回答是肯定的。他在1866年发表的著名论文《植物杂交的试验》中指出，显性性状究竟来自父本植株还是来自母本植株是完全不重要的；在两种情况下，杂种的类型都是一样的。

20世纪90年代，对亨廷顿病和另外几种遗传病的研究，得出了新的认识。

研究表明，亨廷顿病的致病基因如果来自母亲，其子女的发病年龄与母亲的发病年龄相近；如果来自父亲，其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，且病情严重，在一些家系中，子女的发病年龄竟提前到20岁左右。这种父源效应的传递只限于父源：提前发病的女性后代，其子女的发病年龄并不提前；提前发病的男性后代，其子女的发病年龄却会提前。父源基因和母源基因表现出功能上的差异，好像分别被打上了印记一般，这种现象称为“遗传印记”。还有几种遗传病与亨廷顿病相似，也有印记效应，并且其中有些是母源传递时发病提前、症状加重。

我们再回顾一下伍迪的家系。伍迪的亨廷顿病致病基因来自他的母亲。他在20世纪40年代后期出现症状，时年37岁左右，1967年病逝，病情持续约18年。他把该致病基因传给他的两个女儿，她们都在41岁时死于亨廷顿病，按病情持续平均为17年推算，她们的发病年龄应为24岁左右。

还需指出，亨廷顿病致病基因中，CAG三核苷酸重复序列拷贝数的多少与发病年龄的早晚有关。一般来说，（CAG）n中，n＝39，平均在66岁时出现症状；n＝40，平均在59岁发病；n＝41，平均在54岁发病；n＝42，平均在37岁发病；n＝50，平均在27岁时就会发病。n＝66，甚至n＝100，都是在20岁左右甚至更早时发病。他们的致病基因都来自男性祖先，经过几代男性传递，由于动态突变，CAG三核苷酸重复序列拷贝数一代比一代增多。这种在连续世代中发病年龄一代比一代早、病情一代比一代严重的现象称为“遗传早现”。

亨廷顿病的基因研究确实在1993年取得了重大突破，随后的研究也有很大进展，但我们今天面临的要解决的问题却比1993年前要多得多。这不是像某些哲学家所鼓吹的“不可知论”，而是科学发展的一般规律。在科学上，在解决一个问题之后，所带出的新问题往往更多，因为在没有解决这个问题之前，那些问题根本提都提不出来。科学就是在不断解决问题中得到发展，始终留给后人充分发挥其聪明才智最为广阔的天地。这就是科学的魅力所在。