与细胞的相互作用

第四节　APC与T细胞的相互作用

APC将抗原递呈给特异性T细胞，该过程涉及两种细胞表面多种分子间的相互作用，形成免疫突触（immune synapse）。

一、T细胞与APC的非特异性结合

初始T细胞进入淋巴结皮质区深部，即与该处APC（成熟DC等）接触，T细胞表面的黏附分子（LFA-1、CD2、ICAM-3）与APC表面相应受体（ICAM-1或ICAM-2、LFA-3）短暂结合（图9-9）。这种非特异性、可逆性的结合，可为TCR提供机会，从APC表面大量抗原肽-M HC分子复合物中筛选特异性抗原肽。若未能遭遇特异性抗原，T细胞即与DC分离，离开淋巴结而进入血循环。

图9-9　T细胞与APC的非特异性结合

二、T细胞与APC的特异性结合

上述APC与T细胞短暂结合过程中，若TCR遭遇特异性抗原肽，则T细胞与APC发生特异性结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号，导致LFA-1变构并增强其与ICAM的亲和力，从而稳定并延长APC与T细胞间的接触（可持续数天），以有效诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。增殖的子代细胞仍与APC黏附，直至分化为效应细胞。

此外，在T细胞与APC的特异性结合中，T细胞表面CD4与CD8分子是TCR识别抗原的共受体（co-receptor）。CD4和CD8可分别与APC（或靶细胞）表面M HC-Ⅱ和M HC-Ⅰ类分子结合，从而增强TCR与特异性抗原肽-M HC分子复合物结合的亲和力，使T细胞对抗原应答的敏感性增强（约100倍）（图9-10）。

图9-10　TCR与APC的特异性稳定结合

三、T细胞和APC表面共刺激分子的结合

APC和T细胞表面均表达多种参与两类细胞相互作用的黏附分子对，又称共刺激分子（co-stimulatory molecule），它们的结合有助于维持、加强APC与T细胞的直接接触，并为T细胞激活提供共刺激信号（co-stimulatory signal）。

四、T细胞活化、增殖和分化

通常情况下，体内表达某一特异性TCR的T细胞克隆仅占总T细胞库的1/10⁵～1/10⁴。数量极少的特异性T细胞仅在被抗原激活后，通过克隆扩增而产生大量效应细胞，才能有效发挥作用。

（一）T细胞活化

接受抗原刺激后，T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用（图9-11）。

图9-11　T细胞活化相关信号分子

1.T细胞活化的第一信号

APC将抗原肽-M HC分子复合物递呈给T细胞，TCR特异性识别结合于M HC分子凹槽中的抗原肽，引起TCR交联并启动抗原识别信号（即第一信号），导致CD3和共受体（CD4或CD8）分子的胞浆段尾部相聚，激活与胞浆段尾部相连的酪氨酸激酶，促使含酪氨酸的蛋白磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子而导致细胞因子及其受体等的基因转录和产物合成。

2.T细胞激活的第二信号

仅有TCR来源的抗原识别信号尚不足以有效激活T细胞。APC和T细胞表面多种黏附分子对（如B7/CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2/LFA-3等）结合，可向T细胞提供第二激活信号（即共刺激信号），从而使T细胞完全活化。

CD28/B7是重要的共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成。在缺乏共刺激信号的情况下，IL-2合成受阻，则抗原刺激非但不能激活特异性T细胞，反而导致T细胞失能（aner-gy）。激活的专职APC高表达共刺激分子，而正常组织及静止的APC则不表达或仅低表达共刺激分子。缺乏共刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身耐受。

此外，CTLA4与CD28具有高度同源性，该分子与B7的亲和力比CD28高约20倍。CD28/B7参与T细胞的激活，但在T细胞激活至峰值后CTLA4表达则增加，后者与B7结合可启动抑制性信号，从而有效制约特异性T细胞克隆过度增殖（图9-12）。

3.细胞因子促进T细胞充分活化

除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6，IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。

图9-12　CD28/B7和CTLA4/B7介导的不同效应

（二）T细胞增殖和分化

1.T细胞增殖、分化及其机制

激活的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并分化为效应T细胞，然后离开淋巴器官随血循环到达感染部位。多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。IL-2受体由α、β、γ链组成，静止T细胞仅表达低亲和力IL-2R（β.γ）；激活的T细胞可表达高亲和力IL-2R（α.β.γ）并分泌IL-2。通过自分泌及旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。此外，IL-4、IL-12、IL-15等细胞因子也在T细胞增殖和分化中（尤其Th1与Th2细胞的分化调控中）发挥重要作用。T细胞的增殖、分化如图9-13所示。

T细胞经迅速增殖4-5天后，分化为可高表达效应分子（包括膜分子和分泌型细胞因子等）的效应T细胞（Th细胞或CTL）。同时，部分活化的T细胞可分化为长寿命记忆性T细胞，在再次免疫应答中起重要作用。

2.CD4^＋T细胞的增殖分化

初始CD4^＋T被激活、增殖和分化为Th0细胞。局部微环境中存在的细胞因子种类是调控Th0细胞分化的关键因素，例如:IL-12可促进Th0细胞定向分化为Th1细胞；IL-4可促进Th0细胞分化为Th2细胞。Th0细胞的分化方向是决定机体免疫应答类型的重要因素:Th1细胞主要介导细胞免疫应答；Th2细胞主要介导体液免疫应答。

3.CD8^＋T细胞的增殖和分化

初始CD8^＋T细胞的激活主要有两种方式:

（1）Th细胞非依赖性:如病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8^＋T细胞合成IL-2，促使CD8^＋T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助。

（2）Th细胞依赖性:CD8^＋T细胞作用的靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8^＋T细胞，而需要APC及CD4^＋T细胞的辅助。

（三）活化T细胞的转归

1.活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次免疫应答

机体对特定抗原产生初次免疫应答后，部分活化的T细胞可转变为记忆T细胞（Tm）。当抗原再次进入机体，仅需少量抗原即可激活Tm，迅速产生强烈、持久的应答。

图9-13　T细胞的增殖、分化

2.活化T细胞发生凋亡，以及时终止免疫应答

活化的淋巴细胞发生凋亡有助于控制免疫应答强度，以适时终止免疫应答和维持自身免疫耐受。活化淋巴细胞凋亡涉及两条途径（图9-14）。

图9-14　活化T细胞的凋亡

（1）活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，A ICD）:激活的T细胞可高表达死亡受体Fas及Fas配体（Fas ligand，FasL），二者结合后可启动Caspase酶联反应而导致细胞凋亡。A ICD有助于控制特异性T细胞克隆的扩增水平，从而发挥重要的负向免疫调节作用。

（2）被动细胞死亡（passive cell death，PCD）:在免疫应答晚期，由于大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激和生存信号及所产生的生长因子均减少，导致胞内线粒体释放细胞色素C，通过Caspase酶联反应而致细胞凋亡。