血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

如上节所述，ACEI可阻断AngⅠ向AngⅡ的转变，从而阻断AngⅡ对心血管特别是心脏的不良影响。然而许多研究显示，ACEI并不能完全抑制RAS系统的过度激活，尤其是组织系统的RAS，随着治疗时间的延长，系统血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平仍能显著升高，出现所谓的逃逸现象。这种现象的存在促使了更多RAS系统抑制药的研发，其中就包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）。ARB可阻断AngⅡ与AT1（血管紧张素Ⅱ的1型受体）结合，从而阻断或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉淀、促进细胞坏死和凋亡等，这些都是在心力衰竭发生发展过程中起作用的因素。ARB还可能通过加强AngⅡ与AT2（血管紧张素Ⅱ的2型受体）结合来发挥有益的效应。

与ACEI相比，有关ARB治疗慢性心力衰竭患者的临床试验要少许多，不过迄今为止，至少也有近20项以安慰剂对照的随机临床试验（包括单独使用ARB，ARB与ACEI对照，ACEI治疗基础上加用ARB，在标准心力衰竭治疗ACEI+β受体阻滞剂基础上加用ARB，不同剂量ARB之间相互对照），入选患者均为慢性收缩性心力衰竭患者，试验结果也不完全一致，如ELITEⅡ、OPTIMAL，尤其CHARM-替代试验、Val-HeFT，以及CHARM-Added试验等，已证实此类药物是有效的。这些大型临床试验得出了以下结论：①ARB血流动力学方面的作用与ACEI相似，可以降低肺毛细血管契压及平均肺动脉压，降低全身血管阻力，降低前负荷和增加心排血量。②在不使用ACEI治疗的慢性心力衰竭患者中，其中包括不能耐受ACEI的患者，ARB在降低死亡率或死亡率和发病率方面与ACEI一样有效。③在有症状的慢性心力衰竭患者中，使用ACEI的基础上加用ARB，对病死亡率产生轻微有益或者没有影响。④ACEI和ARB联合使用产生增加的血流动力学效应和预防左室重构效应。⑤在接受ACEI和β受体阻滞剂的慢性患者亚群中，加用ARB增加病死率或者减少心力衰竭住院和病死率。⑥对舒张功能不全的患者，使用ARB坎地沙坦能减少因心力衰竭发作的再入院率。⑦HEAAL研究证实150mg氯沙坦与50mg氯沙坦相比能够进一步减少全因病死率及因心力衰竭发作再住院率。该试验为慢性心力衰竭治疗中逐步增加ARB剂量以获得更好的临床效果提供了依据。⑧ARB各种药物中，坎地沙坦和缬沙坦证实有效降低病死率和病残率的相关证据最为充分。⑨各种ARB耐受性良好。

一、适应证

1.对心力衰竭高发危险的人群（阶段A）ARB有助于预防心力衰竭的发生（Ⅱa/C）

2.已有心脏结构异常但从无心力衰竭临床表现者（阶段B）

（1）心肌梗死后LVEF低但无心力衰竭症状者，如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅰ/B）。

（2）对有高血压伴有心肌肥厚者，ARB有益（Ⅱa/B）。

（3）对LVEF下降而无心力衰竭症状的患者，如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅱa/C）。

（三）已有心力衰竭症状的患者（阶段C）

1.ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下者：以减低死亡率和合并症（Ⅰ/A）。

2.对轻、中度心力衰竭且LVEF低下者：特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（Ⅱa/A）。

3.常规治疗后心力衰竭症状持续存在且LVEF低下者，可考虑加用ARB（Ⅱa或Ⅱb/B）。

二、禁忌证

1.对ARB活性成分及任一赋形成分过敏者。

2.妊娠、可能妊娠及哺乳的妇女。

3.严重肝功能不全患者。

4.双侧肾动脉狭窄；严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/min）或者血肌酐水平显著升高（＞265.2μmol/L）。

5.儿童禁用。

6.胆道阻塞性疾病患者禁用替米沙坦。

7.严重血管性水肿。

8.高钾血症（＞5.5mmol/L）。

9.低血压（收缩压＜90mmHg），经处理待血流动力学稳定后再决定是否应用。

10.左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病）。

三、应用方法

（一）小剂量起用

在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量（表11-4）

表11-4 慢性心力衰竭应用的ARB及其剂量

（二）ARB应用的注意事项

与ACEI相似，应注意以下事项

1.有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，除非被认为治疗啊必须，应尽量避免服用本药。

2.高钾血症患者，尽量避免使用本药。此外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，易发展为高钾血症，应密切注意血钾水平及血肌酐值。

3.ARB与保钾类利尿剂、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或其他科升高血钾水平的药物（如肝素）合用可致血钾水平升高，因此与本品合用应谨慎。

4.血容量不足患者：对于因使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，服用本品，特别是初次服用后，可能导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先纠正血钠和血容量水平。

（三）不良反应

①咳嗽，但发生率较ACEI为低；②低血压，与其他降压药一样，ARB可引起低血压，包括首剂低血压反应。③高钾血症，ARB影响醛固酮的释放，可增高血钾，因此不宜与保钾利尿剂合用。④肾功能恶化，对于严重心力衰竭、双肾动脉狭窄、或者大剂量利尿剂引起的血容量不足的患者，ARB可引起暂时性肾功能恶化。⑤血管性水肿，ARB可引起血管性水肿，发生率较ACEI低，约0.1%。

四、ACEI与ARB的比较及合用问题

心力衰竭的试验研究表明，ACEI改善心肌重构的效应优于ARB，可能与缓激肽水平增高有关。一些临床研究试验比较了ACEI与ARB的效益。以总病死率作为主要终点的氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE-2）和氯沙坦心肌梗死最佳治疗试验（OPTIMAAL）显示，氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利。总之，现有临床试验表明ARB不优于ACEI。因此ACEI仍是治疗心力衰竭的首选药物。当患者不能耐受ACEI时，可用ARB代替（Ⅰ类推荐，A级证据）。

关于ACEI加用ARB的问题，现有临床试验的结论并不一致。在缬沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT）中，缬沙坦和ACEI合用不能降低病死率，但使死亡和病残联合终点事件的发生率降低13%。在坎地沙坦心力衰竭试验的相加部分（CHARM-added）中，坎地沙坦和ACEI合用使心血管死亡或心力衰竭恶化住院率降低15%。在VALIANT试验中，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反应却增加。因此，ARB是否能与ACEI合用以治疗心力衰竭，目前仍有争议（Ⅱb类推荐，B级证据）。