血管紧张素转化酶抑制药

目前已确定，导致心力衰竭发生、发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化，其中包括：心肌细胞肥大、凋亡，胚胎基因及其蛋白质表达、心肌细胞外基质过度纤维化和降解增加，从而表现为心肌重量、心室容量和心室形状的改变。当初始的心肌损伤以后，肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统兴奋性增高，多种内源性神经内分泌和细胞因子包括血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、去甲肾上腺素、醛固酮、内皮素、血管加压素等被激活，其长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌、细胞因子等，从而形成恶性循环。因此，目前心力衰竭的治疗策略已从短期血流动力学和药理学干预转变为长期的、修复性的治疗策略，阻断神经内分泌系统的过度激活及心肌重构已成为心力衰竭治疗的关键。

如上所述，肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的激活在心力衰竭的发生、发展过程中发挥了重要的作用。其中肾素血管紧张素（RAS）是生理的血压调节机制，在血压的调控上起着重要的作用。它是由一连串酶反应所组成，包括3个部分：血管紧张素原（AO）、肾素及血管紧张素转换酶（ACE），其生物活性物质是AngⅡ（血管紧张素Ⅱ）。生理情况下，血管紧张素原（由肝脏分泌）在肾素（由肾小球旁器产生）的作用下形成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ又在ACE（来源于内皮细胞，主要为肺内皮细胞）的作用下形成AngⅡ。另外，除了通过ACE生成AngⅡ外还有几条途径：许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活物、糜蛋白酶等，均可使AngⅠ或者血管紧张素原直接转变为AngⅡ。AngⅡ与两种类型的特定受体结合，即Ang1型受体（AT1R）以及血管紧张素2型受体（AT2R），它们发挥着相反的作用，在成人组织中血管紧张素的受体主要为AT1R。

AngⅡ在全身各系统发挥重要作用，在心脏方面的作用主要表现为：它可以导致心肌肥厚、左心室进行性扩大以及心肌间质的改变，所有这些作用共同导致渐进性左心室重塑和功能不良。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）属于神经内分泌抑制剂的一种，是通过竞争性抑制血管紧张素转换酶（ACE）阻止血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）变成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）而发挥作用的一类药物，从而减低由AngⅡ介导的一切作用。ACEI第第一类证实能降低心力衰竭患者病死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基石，也是唯一在ACC/AHA提出新的心力衰竭分级中A、B、C、D 4个阶段都推荐应用并能有效降低病死率和住院率的药物。

迄今为止已有30多项8000例以安慰剂对照的随机临床试验，入选患者均为慢性收缩性心力衰竭患者，试验结果几乎完全一致。这些大型临床试验证实了ACEI对慢性心力衰竭可产生明显有益的临床作用：可降低总病死率16%～28%；减低因心力衰竭发作而再入院率；改善左心室功能，提高左室射血分数（LVEF）；缓解临床症状；提高运动耐量；防止或缓解慢性心力衰竭发生；无症状的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI的治疗；早期联合应用ACEI及β受体阻滞剂（卡维地洛）可以改善稳定心力衰竭合并左室收缩功能障碍的心室重构，防止心室扩大的发展，包括无症状的心力衰竭患者。ACEI对轻、中、重度慢性心力衰竭均有效，包括妇女、老人和不同病因的患者。这些临床试验奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。

一、适应证

1.所有慢性收缩性心力衰竭患者，包括无症状的左室收缩功能异常患者，包括A、B、C、D各阶段人群和NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各级患者（LVEF＜40%）都必须使用ACEI，而且需要无限期的终身使用，除非有禁忌证或者不能耐受。

2.对目前尚无心脏结构和（或）功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者（阶段A人群），如动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危险因素的高血压患者，可考虑使用ACEI来预防心力衰竭。

二、禁忌证

少数几种情况ACEI是绝对禁忌的：有血管性水肿病史（无论是自发的还是由于先前使用ACEI时出现的），有症状的低血压（收缩压＜90mmHg），高钾血症（血钾＞5.5mmol/L），以及双侧肾动脉狭窄，血肌酐＞265.2μmol/L，左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄，肥厚型梗阻性心肌病），妊娠妇女等。

三、使用方法

1.ACEI的剂量 ACEI应尽早开始使用，从小剂量开始（卡托普利12.5mg，3次/日；依那普利，5mg，1次/日或分次给药），逐渐增加剂量，直至达到目标剂量，一般每隔1～2周剂量倍增1次。滴定剂量及过程需个体化。调整到合适剂量应终身维持使用，避免突然撤药。对于治疗前血压低于90～100mmHg，血肌酐浓度大于1.6～2.0mg/dl，血钠浓度低于137mmol/L，以及最近曾加强了利尿或降糖治疗的患者，应以常规剂量的一般开始给药。对于大多数CHF患者，在开始治疗的1周内应监测血压、肾功能和血钾浓度（表11-3）。

表11-3 常用ACEI的剂量

（二）与β受体阻滞剂联用

ACEI和β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中究竟谁先谁后目前仍存在争议。CIBISⅢ探讨了β受体阻滞剂与ACEI两类药物给药顺序先后对心力衰竭患者治疗的效果及副作用。研究发现，两组的疗效和安全性相似。CIBISⅢ亚组分析验证了ACEI与β受体阻滞剂两者早期联合应用的重要性，在未接受过ACEI或β受体阻滞剂治疗的心力衰竭患者在单独使用这两种药物治疗时间应小于6个月。事实上，ACEI与β受体阻滞剂谁先谁后并不重要，两种药物联合使用才能得到最大益处。因此，在大多数心力衰竭患者中，没有必要改变目前先用ACEI后用β受体阻滞剂的顺序，但是β受体阻滞剂并不一定要等到ACEI剂量“达标”之后才开始使用。应用低、中等剂量ACEI，及早加用β受体阻滞剂，既易于使患者病情稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。

（三）与阿司匹林的相互作用

阿司匹林广泛用于慢性心力衰竭，尤其有冠心病的患者。大量分析结果证明在在服用ACEI的同时服用阿司匹林，会抵消或削弱ACEI对预后的裨益。这一现象可能是前例腺素介导的作用对ACEI重要性的反应，或者两种药物有益作用有重叠，或是Post-Hoc分析的伪差。阿司匹林同时也干扰ACEI内皮依赖的血管扩张作用的加强，包括阿司匹林在内的NSAIDs通过组织肾脏的局部前列腺素的保护效应、在使用ACEI的治疗过程中加重肾功能不良，尤其对于在血压和心排出量较低、肾脏的灌注处于临界状态的患者，这一危险更大。在这种情况下，医生应尽量避免使用阿司匹林。对于非缺血性心肌病而没有动脉粥样硬化证据的患者，没有使用阿司匹林的适应证时不应当使用阿司匹林。对于缺血性心脏病患者，应常规给予某种形式的抗血栓治疗，尤其是在心肌梗死后的头几年。根据SOLVD的分析，法华林是一个理想的替代物，因为他伴随事件的发生率很低，包括所有原因的死亡和猝死以及非致命的心肌梗死。氯吡格雷是在减少血管事件的发生方面和阿司匹林同样有效的抗血小板药物，并且不干扰前列腺素的合成，可作为另一种选择。

四、不良反应

常见有两类：一类与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）抑制有关的，如低血压、肾功能恶化、高钾血症；另一类与缓激肽积聚有关，如咳嗽和血管性水肿。