血管紧张素Ⅱ受体拮抗药应用和争鸣

自1994年第一个血管紧张素受体拮抗药（ARB）氯沙坦进入临床以来已有14个年头，使我们对ARB的作用机制、药理作用，临床效果的认识不断更新。

10多年来，ARB已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位。ARB具有较好的降压疗效，耐受性与安慰剂相同。在降压的同时对非胰岛素依赖型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。但由于ARB还是一类新的降压药物，我国的临床使用经验还不足，特别是近期公布的Value研究的结果，使临床医生对ARB在高血压患者的治疗产生了一些疑虑，到底ARB在临床高血压治疗中的地位如何，要进一步深入研究观察，长期随防。

一、ARB与ACE抑制药（ACEI）作用机制认识的深化

ACEI通过阻断ACE的作用，显著减少了ATⅡ的生成。近年来对肾素－血管紧张素－醛固酮系统RAAS的进一步研究发现AngⅠ不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang－（1～7）片断。Ang－（1～7）作用于特异性的Ang－（1～7）受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，起到拮抗AngⅡ的不良作用。ACEI可使Ang－（1～7）增加。与ACEI不同，ARB不增高缓激肽（BK）水平，从而显著减少咳嗽等副作用的发生率，但也无BK血管扩张等心血管保护作用。

ARB高度选择性地作用于AngⅡ的靶受体AT1水平，过高浓度AngⅡ的不利作用主要通过AT1受体介导。目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的AngⅡ与AT2受体结合，可激活BK、一氧化氧（NO）系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。体内的AngⅡ还可通过胃促胰酶、组织蛋白酶G和组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）等“非经典途径”促成AngⅡ的生成。如心脏内80%以上的AngⅡ来自于“非经典途径”，ACEI对此不能发挥作用，而理论上ARB在受体水平能完全阻断AngⅡ的毒性作用。近年来发现一些患者在长期接受ACEⅠ治疗后，降低的AngⅡ水平又会逐渐增高，甚至恢复到治疗前水平。尽管这种所谓AngⅡ“逃逸现象”的机制以及临床意义尚不完全清楚，但至少从理论上来说，有可能使ACEI的治疗效益下降。在受体水平上阻断AngⅡ作用的ARB可防止AngⅡ“逃逸现象”的出现。

二、AngⅡ受体的不同作用

目前临床使用的ARB均为选择性的AT1受体拮抗药，阻断了经AT1受体介导的AngⅡ的病理生理及生物学作用。长期ARB治疗后血浆AngⅡ浓度可增高7倍，而ACEⅠ治疗后，由于ACEI抑制了AngⅠ向AngⅡ的转化，AngⅡ水平降低，ARB治疗后升高的AngⅡ更多地作用于AT2受体。最初认为，AT2受体的作用与AT1受体相拮抗，ARB治疗的效益部分来自于对AT2受体的刺激。目前对于AngⅡ受体的认识还很欠缺，有许多问题需要深入研究。例如ARB拮抗AngⅡ与AT1的结合，过高浓度的AngⅡ蓄积会产生什么样的效应？AT2在病理状态下如何变化？其可能发生的正效应和副效应是什么？如何评估对机体的临床意义？此外，AT3和AT4的生理、病理作用及机制是什么？有何临床意义？

三、ARB是否为ACEI的替代物

在高血压的治疗中，目前ARB完全可以作为一线或初始的降压药物。在ARB上市后国际上做过一项大型的ARB与其他降压药物降压疗效及耐受性的临床试验，比较ARB、ACEI、钙离子拮抗药、β受体阻滞药、利尿药之间的降压疗效及耐受性和安全性。研究证实ARB降压疗效肯定，不良反应少，安全耐受性高，用于高血压治疗有其作用及地位。AECI与ARB在降压机制和器官保护上有许多相似的地方，虽然有不同的抑制RAS激活的途径但确有共同的抑制RAS激活的作用，同时ACEI又有许多循证医学的证据，加上医生们有长期临床应用的经验，所以许多人将ARB作为ACEⅠ的替代药物，而没有将其作为主动应用的初始药物。事实上ARB与ACEI有许多的不同。

ARB在选择性方面存在着差异，氯沙坦对ATⅠ受体的亲和力比对ATⅡ受体的亲和力大约高1　000倍，替米沙坦对ATⅠ受体的亲和力比ATⅡ受体的亲和力大约强3　000倍，厄贝沙坦对这两种受体亲和力的差异在8　500以上，坎地沙坦酯为10　000倍，对ATⅠ受体亲和力最高的缬沙坦为30　000倍。由于不同的受体亲和力及组织特异性，因此，不同的ARB临床降压效果也有所不同。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而厄贝沙坦、坎地沙坦酯及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压治疗增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。ACEI对组织亲和力的高低决定降压疗效，而没有对受体亲和力的特点。ARB治疗的顺从性为64%，而ACEI治疗的顺从性为58%，ARB要比ACEI有更好的治疗顺从性。因此，ARB的特殊特点决定了它的临床降压效果。

ARB进入临床才10余年，作为一种新药，需要接受临床的检验，可靠的循证医学证据和深入的基础研究，将不断促进对ARB的临床实践和认识的深化。