现有专利系统对功能基因组

二、现有专利系统对功能基因组 研究的保护存在哪些不足？

其实，早在公众发生争议之前，基因等的专利已经授予。第一代关于DNA序列的专利是在1980年代授予的。这些专利主要是编码具有治疗作用的蛋白质的基因。其权利要求往往包括分离和纯化编码这些蛋白质的DNA序列（一般是反转录得到的cDNA分子），包括DNA序列的重组载体，含有载体的转化的宿主细胞。每个权利要求中都包括用以制药的有形物质，这是生物技术商业化的原材料。虽然基因专利指向的是用来生产蛋白质的起始材料而不是蛋白质产物本身，其效果类似于药物专利。关于重组DNA起始材料的专利有效垄断了该DNA序列编码的重组蛋白质。美国专利商标局视这些专利为新化合物专利。这样虽不是非常完美，但从开发新产品、刺激生物技术产业投资的角度看作用是巨大的，因为生物医药产业确实需要专利保护。但是，生物技术行业和基因组学行业在商业策略和研究策略方面具有广泛的多样性。人类基因组序列中很可能含有尚未发现的具有药物功能的蛋白质编码序列。多数基因组，甚至转录组的价值主要表现在为进一步的研究提供资源。部分研究可能得到产品，这些产品只是得到基因组信息的启示，而与基因组信息本身具有相当的差距。如何利用基因专利获得基因组信息的价值，促进未来研究尚需要创造性的劳动。

1.权利要求过宽。

先前授予遗传物质（DNA、RNA和多肽序列）专利的门槛较低。在澳大利亚的Genetics Institute Inc v.Kirin-Amgen Inc（No.3）（1998）^[6]案件中，法官认为根据说明书披露，主张人、猴子和其他哺乳动物的红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的权利成立。法官在该案件中采用的标准是说明书是否真实、合理清晰地披露了发明。说明书中披露了编码区边界、内含子／外显子位点、蛋白质序列、生物学活性检测、大量cDNA的5′和3′不译区。据此法官判定该权利要求有效。如果发明公开了能够普遍适用的原则，权利要求也可以采取普遍性的措辞。专利申请人没有必要证明已经获得了每个具体用途。另一方面，如果权利要求包括大量不同的方法或产品，专利申请人必须确保在每个方面都能实现。

选择专利（selection patents）指发明只适用于已知类型中的一部分。但是，选择的部分应当具有实质性的好处，所选择的全部都应当具有这些好处。组合专利（combination patents）是对已知元件的新组合，这些组合具有实质性的发明性质。选择专利和组合专利是专利的分支，但是其潜力如何尚不确定。如果物质本身已经被授予发明专利，之后又发现了该物质的新用途，新用途可以作为工艺申请专利。物质专利的持有人有权排除用途专利权人使用该物质。这时，后续发明取决于最初的物质专利持有人及其对物质用途的限制。Kirin-Amgen Inc v.Board of Regents of the University ofWashington and Genetics Institute Inc.案件说明了上述情况。

在Genetics Institute Inc v.Johnson＆Johnson案件中，关于EPO基因的宽泛权利要求限制了后续关于调控区（5′和3′不译区）内影响基因表达速率、稳定性和糖基化类型的序列的权利要求。而且，无论对该序列进行何种组合或者选择，仍然受制于权利要求宽泛的EPO基因专利。因为公开了序列非常宽泛的用途，限制了进行组合或者选择的可能。该案件也说明组合或选择很难逃出序列申请宽泛权利要求的范围。即使利用特异性的启动子和将序列插入特异性的宿主细胞，虽然公开了基因序列（基因两侧的序列）的信息，但因未公开其功能，不能根据推定的功能如调控就能够获得专利。

总之，遗传物质（DNA，RNA和多肽）专利的基本特征是将物质作为一类纳入其权利要求，还包括该物质的一系列用途，排他权范围宽窄取决于权利要求。申请人只需要公开如何制造、使用发明的一个例子就可以提出宽泛的权利要求。以NATURE杂志几个字母组合为例，其他无需实施例证明就可以主张权利的序列可能包括TURN，RATE，UREA，NAT-衍生物，TUR-衍生物等等，以及在姓名、句子、段落、章节、文章、书籍等中的用途。这样，宽泛的权利要求可以在产品、工艺和用途等诸多方面限制后续发明，从而在实质上反竞争。

下面是几个这样的实例。

1995年，分离了BRCA1基因的一个突变版本并申请了专利。申请人主张的范围包括：正常基因、不同类型的突变基因、诊断其他类型突变的方法、筛选肿瘤的方法。Myriad Genetics Inc公司拥有该基因专利，并主张BRCA2的专利。作为专利权人的Myriad Genetics Inc公司随后通知其他利用该基因的实验室停止使用，并将待检测样品送Myriad Genetics Inc公司检测。Myriad Genetics Inc公司检测的成本是2 500美元，其他实体进行相同检测只需要680美元。Myriad Genetics Inc公司的权利要求非常宽泛，包括基因本身、说明书中公开的根据已知正常序列与高风险个体比较的各种方法。根据正常序列的检测丢失大约10％—20％的突变。欧洲议会的成员国认为这些专利严重阻碍或者甚至完全阻止了进一步利用现有的更便宜、更有效的乳腺癌基因BRCA2和BRCA1的检测方法。这些专利在欧洲的效力尚待确定。

Murex Diagnostics Australia Pty Ltd v.Chiron Corporation and Ortho Diagnostic System Inc.（Federal Court，NG380／1996；Statement of Claim）案涉及双方就丙型肝炎病毒诊断试剂盒的争议。案子最终庭外和解，因此没有司法判决可资借鉴。案件的实质是被告的诊断试剂盒权利要求太宽泛，包括丙型肝炎病毒1a株和原告独立开发的诊断其他毒株的基因和核苷酸序列方法。而被告的诊断试剂盒并不能诊断原告独立开发的诊断试剂盒所能够检测的毒株。如果被告胜诉，原告独立开发的、被告的诊断试剂盒没法检出的毒株的试剂盒就无法使用。原告所在的澳大利亚血站也将因为缺乏能够检测1a株外的其他毒株的有效试剂盒而无法保证血液安全，如澳大利亚流行的毒株2、3和5。从感染个体的痛苦和感染群体治疗的公共卫生成本出发，无法检出丙型肝炎病毒感染的代价非常高。

如果对于基因组研究的成果的专利问题仍然采用上述标准，可能会因为太低的门槛而阻碍学科发展和产品面市。

关于遗传物质的专利存在三大问题^[7]，这也是功能基因组研究成果具有的问题。解决这些问题可以平衡促进创新与限制竞争之间的矛盾。

2.可专利性问题。该问题又包括发现与发明之分、新颖性和创造性的门槛。

分离纯化且具有工业应用价值的物质不属于发现。只要采用某种技术干预，使其能够与天然状态区别，则主题具有可专利性。因此，从自然界分离的遗传物质也具有可专利性。自然界，基因、蛋白质或生物属于发现，离开自然界，具有相同功能的相同的基因、蛋白质或生物则属于发明。过去，各国严格区分发现和发明。例如，一个通过发明的步骤纯化得到的天然存在的细菌获得了专利授权，原因是采用了部分人工控制的微生物纯化工艺。但是，首次分离该天然存在的菌株则未能获得专利。对于遗传物质，如果淡化两者的区分，可能限制后来的创新者。在竞争条件下，专利法授予的排他性权利的前提是创新在经济上有用。遗传物质专利排除了其他人使用该材料进行创新的可能。分离和鉴定遗传物质的常规方法能够获得专利，这导致遗传物质极其宽泛的权利要求排除了竞争。

3.技术干预的数量和创造性问题。

究竟是否具有足够的创新是一个主观的判断，但目的是获得客观的法律检测标准。从下面的例子可以看到这实际上很容易满足。

Synaptic Pharmaceutical Corporation v.Astra Aktiebolag（1998）^[8]案中涉及利用狗的cDNA克隆（RDC4，利用基于G蛋白偶联受体的探针分离，包括5-HD_1A受体），通过标准的技术鉴定人的5-HD_1D受体基因是否具有创造性。换句话说就是，利用性质不明的（狗）cDNA探针筛选（人）克隆是否为常规技术。在5-HD_1D受体基因被发现之前，5-HD受体已知，部分5-HD_1D受体蛋白的功能已知。专利委员会裁决认为，即使分离到了狗的5-HD_1D受体基因，但一般技术人员不会想到利用狗的来分离人的相应克隆。因此，该发明具有创造性。虽然后续的克隆步骤属于常规技术，但因为探针选择具有创造性，该发明也就具有了创造性。另外一个问题是公知该基因在哺乳动物中具有相关性。也正因为采用了100％同源的寡核苷酸，才分离到狗的RDC4基因。先前鉴定该基因采用PCR和简并引物（根据已知与G蛋白偶联受体同源的受体基因，包括5-HD_1A受体和5-HD_1D受体基因，其中重要的是3端基因）。RDC4基因片段（1.3kb）用来筛选基因组文库（严紧度高、40℃，50％的甲酰胺，0.1×SSC，50℃洗涤），发现了数个克隆，其中一个与RDC4基因相关但不同，称为5-HD_1D。原告的意图是克隆与狗RDC4基因同源的G蛋白偶联受体。文献报道该基因属于含于血液中的复合胺serotonin受体家族。这样，就可能利用狗的RDC4基因分离其他的serotonin受体家族成员。文献还报道利用G蛋白偶联受体基因的片段筛选文库可能得到该家族不同类型的其他成员。该家族还有其他成员未发现。该案的判决是，一般技术人员虽然可能根据狗RDC4基因和氨基酸的同源性进行基因克隆，但在基因性质未完全揭示的情况下，一般技术人员不会意识到RDC4基因的重要性，也不会利用该基因为探针分离人的5-HD_1A受体基因。因此，分离人5-HD_1A受体基因，以及相关的权利要求具有创造性。

Takeda Chemical Industries v.Hoffman-La Roche Aktiengesellschaft（1996）^[9]案涉及蛋白质分离纯化技术的创造性问题。蛋白质分离纯化技术本来属于常规技术。但是，纯化重组的非糖基化的人白介素-2则并非一般技术熟练者所能胜任。将各种常规技术逐一测试，获得纯化的完整方案并非常规技术。