其他临床相关免疫

第九节　其他临床相关免疫

导　学

本节主要介绍自身免疫病、移植排斥反应以及肿瘤、免疫缺陷病等临床常见疾病的免疫特点及其防治原则。在学习本节内容时，要重点掌握类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮的特征性表现及其检测。

一、自身免疫

（一）自身免疫的概念和特点

自身免疫（autoimmunity）是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体和（或）自身效应T细胞的现象。自身免疫反应存在于所有的个体，一般不引起机体的病理性损伤，在保持机体生理环境的稳定中发挥重要作用。

自身免疫病（autoimmune disease，AID）是指机体免疫系统对自身成分发生应答，导致机体出现病理改变和相应临床症状的疾病。

自身免疫病的主要特征如下。①患者血清中可检出高滴度的自身抗体和（或）自身效应T细胞。②患者组织、器官的病理特征为免疫炎症，损伤的范围与自身抗体和（或）自身效应T细胞所针对的抗原分布相对应。③在实验动物中可复制出相似的疾病模型。以上特征，也是确定自身免疫病的3个基本条件。

此外，自身免疫病往往还具有以下特点。①多数病因不明，常呈自发性或特发性。②病程一般较长，多呈反复发作和慢性迁延的过程。③有遗传倾向，HLA基因在某些自身免疫病中有明确的作用。④人群发病倾向为女性多于男性，老年多于青少年。⑤多数患者血清中可查到抗核抗体。⑥常伴发免疫缺陷病或恶性肿瘤。

（二）自身免疫病的发病机制与相关致病因素

自身免疫病实际上是由自身抗体、自身效应T细胞或二者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病。相关致病因素主要包括如下几种。

（1）隐蔽性抗原释放：在外伤、感染等情况下，隐蔽抗原（如脑组织、眼晶状体蛋白、精子等）可能释放入血液或淋巴系统，诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫病。例如，眼外伤引起晶状体蛋白释放，可导致健侧眼球发生交感性眼炎。

（2）自身组织改变：一些理化因素（如X线、某些药物等）可直接引起自身抗原改变，诱导自身免疫应答，导致自身免疫病。例如自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜等。

（3）共同抗原：某些外源性抗原（如病原微生物）与人体组织具有类似的抗原结构，这些外源性抗原诱发的免疫应答可以针对相应的抗原发生交叉反应，如A群链球菌感染导致的风湿性心肌炎或抗基底膜型肾小球肾炎。

（4）遗传因素：遗传因素对自身免疫病的发生也起一定的作用。

（5）免疫调节机制紊乱：当免疫调节作用失控或抑制细胞缺陷时，可使禁忌克隆的细胞复活，重新获得对自身抗原的应答能力，导致自身免疫病的发生。因此，在免疫缺陷病或恶性肿瘤时易伴发自身免疫病。

（三）临床常见自身免疫病

根据病变组织涉及的范围可将自身免疫病分为器官特异性自身免疫病和全身性自身免疫病两大类。

（1）器官特异性自身免疫病：病变一般局限于某一特定的器官。典型的器官特异性自身免疫病包括桥本甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、风湿热和胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）等。

（2）全身性自身免疫病：全身性自身免疫病又称为系统性自身免疫病，是由针对多种器官和组织的靶抗原引起的自身免疫病，病变可见于多种器官和组织，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等，因前面章节已述，不再赘述。

人类常见的自身免疫病见表3－7。

表3－7　人类常见的自身免疫病

（四）自身免疫病的防治原则

目前，自身免疫病的防治原则仍以免疫抑制、抗炎与缓解症状为主。

（1）预防和控制病原微生物感染：控制病原微生物的持续性感染可减少某些自身免疫病发生。

（2）应用免疫抑制剂：免疫抑制剂是治疗自身免疫病的有效药物，如环孢素A和FK－506等。糖皮质激素可减轻自身免疫病的症状。

（3）应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂：TNF－α单克隆抗体可用于治疗类风湿性关节炎。

二、移植免疫

在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能，这种方法称为细胞移植、组织移植或器官移植。根据移植物的来源及其遗传背景不同，分为4类，即自体移植、同系移植、同种异体移植、异种移植。

（一）移植排斥反应

同种不同个体间移植后，因供者、受者之间的组织相容性抗原不同而导致的排斥反应，称为同种异体移植排斥反应。移植排斥反应发生与否及其强弱，取决于供者与受者之间组织相容性抗原的差异程度、受者的免疫功能状态、移植物种类以及所采取的防治措施等因素。

移植排斥反应包括宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应两大类。前者见于一般器官移植，后者主要发生于骨髓移植或其他免疫细胞移植。

（二）引起同种异体移植排斥反应的原因

引起同种异体移植排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原，存在于机体细胞的表面。主要的移植抗原包括以下几种。

（1）主要组织相容性抗原：同种异体移植时，引起移植排斥反应最强的移植抗原属于人类白细胞抗原（HLA）。HLA－Ⅰ、Ⅱ类分子是触发移植排斥反应的首要抗原，尤其是HLA－DR抗原。

（2）次要组织相容性抗原：在供者、受者HLA完全配型的情况下，次要组织相容性抗原可引起轻度、缓慢的移植排斥反应。

（3）其他参与移植排斥反应的抗原：人类ABO血型抗原、组织特异性抗原等也在移植排斥反应中发挥作用。

（三）移植排斥反应的防治原则

（1）供者的选择与移植物的预处理：器官移植的成败主要取决于供者、受者之间的组织相容性。此外，在器官移植时，尽可能清除移植物中的过路细胞，有助于减轻或防止移植排斥反应的发生。

（2）对受者的处理：除了进行必要的组织配型或交叉配型外，于移植前对受者应用一定剂量的免疫抑制剂，包括化学类免疫抑制剂、生物类免疫抑制剂和中草药类免疫抑制剂，可有效地提高器官移植的成功率。

（3）移植后的免疫监测：移植后对受者进行免疫监测，有助于早期诊断和监测排斥危象的出现，以便及时采取措施，防止移植排斥反应的发生和发展。

三、其他临床免疫现象

（一）肿瘤免疫

肿瘤是指一群失去正常生长调控机制、发生恶性转化的异常增生的自身细胞，是危害人类生命与健康的主要疾病之一。肿瘤免疫包括固有免疫应答和适应性免疫应答。

1.肿瘤抗原

肿瘤抗原指细胞在癌变过程中所出现的新抗原物质的总称。肿瘤抗原在肿瘤发生、发展及诱导机体抗肿瘤免疫中起重要作用，也可以作为肿瘤免疫诊断和免疫治疗的靶分子。根据肿瘤抗原的特异性可将肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原两大类。至今已被确定的肿瘤抗原主要是肿瘤相关抗原。

（1）肿瘤相关抗原：肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）指无严格的肿瘤特异性，即并非肿瘤细胞所特有、正常细胞也可以表达的抗原，但在细胞发生癌变时出现量的改变（如某些糖蛋白、胚胎抗原等）。常见的肿瘤相关抗原包括AFP、CEA、CA19－9、CA 125等。

（2）肿瘤特异性抗原：肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）指仅表达于某种肿瘤组织而不存在于正常组织或其他肿瘤细胞的抗原。例如黑色素瘤基因编码的产物就是肿瘤特异性抗原，可用于肿瘤疫苗的研制。

2.机体抗肿瘤的免疫应答机制

机体对肿瘤的免疫应答机制包括体液免疫和细胞免疫。抗肿瘤免疫一般以细胞免疫为主，参与的免疫细胞包括巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞等。

3.肿瘤的免疫逃逸机制

尽管机体具有抗肿瘤的免疫应答机制，但是某些肿瘤仍然能够逃避机体免疫系统的攻击，在宿主体内生长、发展甚至转移，这就是肿瘤的免疫逃逸。肿瘤的免疫逃逸主要涉及肿瘤和机体两个方面的因素。

（1）肿瘤方面因素：①肿瘤抗原决定基减少或丢失，降低了免疫原性；②肿瘤细胞MHCⅠ类分子减少或缺乏；③缺乏B7等共刺激信号；④肿瘤的生长超过机体抗肿瘤免疫效应；⑤肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。

（2）机体方面因素：①机体免疫功能低下或处于免疫耐受状态；②抗体与肿瘤细胞结合阻碍Tc细胞识别、杀伤肿瘤细胞。

4.肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫治疗主要是激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。目前应用的方法包括非特异性疗法（包括免疫刺激剂、细胞因子治疗）和特异性主动免疫疗法。

（1）非特异性疗法：常用的免疫刺激剂包括卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌、内毒素、脂质A、胸腺肽等；常用的细胞因子包括IL－2、IFN－γ、GM－CSF、IL－4、IL－6、IL－12、TNF－α，其中，以IL－2和IFN－γ最常用。

（2）特异性主动免疫疗法：常用的治疗方法包括肿瘤疫苗治疗、过继性免疫细胞治疗、单克隆抗体治疗等。

5.肿瘤的免疫诊断

目前，肿瘤的免疫诊断主要包括：①检测肿瘤标志物；②检查特异性抗体；③检查细胞免疫功能状态。

（二）免疫缺陷病

免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是指由免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢出现异常，导致机体免疫功能降低或出现免疫缺陷所表现的临床综合征。免疫缺陷病的临床表现复杂多样，其主要临床特征包括易发生反复感染、恶性肿瘤的发病率高、临床症状多变且累及多个器官和系统。根据发病原因不同，免疫缺陷病可分为原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PIDD）和继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，SIDD）两大类。

（1）原发性免疫缺陷病：由于免疫系统遗传基因异常或先天免疫系统发育障碍导致免疫功能不全引起的疾病。其包括B细胞缺陷病（如X－性联无丙种球蛋白血症、X－性联高IgM综合征）、T细胞缺陷病（如DiGeorge综合征）、联合免疫缺陷病（如重症联合免疫缺陷病（SCID）、Wiskott－Aldrich综合征（WAS））、补体缺陷病（如阵发性夜间血红蛋白尿、遗传性血管神经性水肿）和吞噬细胞缺陷病（如慢性肉芽肿）。

（2）继发性免疫缺陷病：继发性免疫缺陷病又称为获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease，AIDD）是指出生后由于后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。引起继发性免疫缺陷病的常见原因包括感染、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷等。

获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）又称艾滋病，是继发性免疫缺陷病的典型代表。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的免疫缺陷病。患者以CD4＋T细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。

小　结

自身免疫是指机体免疫系统对自身组织成分发生免疫应答。临床常见的自身免疫病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。目前自身免疫病的防治原则主要是免疫抑制、抗炎与缓解症状为主。移植可分为自体移植、同系移植、同种异体移植和异种移植4类。参与同种异体移植排斥反应的抗原包括主要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原、人类ABO血型抗原及组织特异性抗原等。器官移植的成败主要取决于供者、受者之间的组织相容性。可以通过组织配型、移植物预处理、受体移植前应用免疫抑制剂等措施，提高移植成功率。根据肿瘤的抗原特异性，可将肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原。抗肿瘤免疫效应一般以细胞免疫为主。肿瘤的免疫逃逸涉及肿瘤和机体两个方面的因素。免疫缺陷病是指由免疫系统先天发育不全或后天损害引起，包括原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病两大类。免疫缺陷病的临床表现复杂多样，其主要临床特征包括易发生反复感染、恶性肿瘤的发病率高、临床症状多变且累及多个器官和系统。

复习检测题

1.以下何种疾病是自身免疫病？（　　）

A.痛风

B.骨关节病

C.肢端肥大症

D.类风湿性关节炎

E.大骨节病

2.几乎所有系统性红斑狼疮患者都有损伤的脏器是（　　）。

A.关节

B.肾

C.皮肤

D.心脏

E.肺

3.系统性红斑狼疮患者的典型皮肤损害为（　　）。

A.环形红斑

B.结节性红斑

C.多形性红斑

D.面部蝶形红斑

E.网状青斑

4.系统性红斑狼疮患者实验室检查敏感性最高的是（　　）。

A.红斑狼疮细胞

B.抗核抗体

C.抗Sm抗体

D.抗DNA抗体

E.血小板减少

5.用猪皮给烧伤患者植皮属于（　　）。

A.自体移植

B.同系移植

C.同系异体移植

D.异种移植

E.同种异体移植

6.不会发生移植排斥反应的是（　　）。

A.心脏移植

B.断指再植

C.同种异体肾移植

D.异体肝移植

E.库存骨移植

7.患者头皮移植于烧伤创面属于（　　）。

A.异种移植

B.同系移植

C.同种异体移植

D.自体移植

E.断肢再植

8.同父异母兄弟间移植属于（　　）。

A.自体移植

B.同系移植

C.异种异体移植

D.同种异体移植

E.断肢再植

石艳春　郑源强