脂质体的作用特点

第五节　脂质体的作用特点

脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统(targeting drug delivery systems)的一种新剂型。它具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而活化机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布、使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。因此脂质体在许多疾病尤其是癌症的治疗中显示了明显的优越性。脂质体还具有生物膜的特性和功能，使它不仅作为一种新剂型应用于疾病的治疗和诊断中，而且在生物物理、生物化学、免疫学研究及免疫诊断等许多领域中都有应用。

一、脂质体剂型的特点

脂质体可以包裹两种类型药物，它是具有多种功能的定向性的药物载体。它具有如下特点:

1．制备工艺简单，适合的药物都较容易包封在脂质体中。

2．水溶性及脂溶性两种类型药物都可包裹在同一脂质体中，药物的包封率主要与药物本身的脂水分配系数及膜材性质有关。

3．脂质体本身对人体毒性小并且脂质体对人体无免疫抑制作用。

4．在体内使药物具有定向分布的靶向性特征。

5．可以制成免疫脂质体，根据靶分子特性将脂质体运送到特定的组织中，与抗体或受体作用释放药物。

6．药物包裹在脂质体中是非共价键结合，而有些药物载体是以共价键与药物结合进入体内后由共价键结合的药物不易与载体脱离，影响药效，而脂质体中的药物进入体内可在特定部位释放出来;肌肉注射和皮下注射脂质体首先进入淋巴管，最后进入血液循环并具有长效作用;脂质体口服给药可保护被包封的药物和一定程度上促进药物被胃肠道吸收;脂质体还可在肺内、心脏或关节腔等部位注射，增加隔室靶向性;脂质体还可以在眼内或皮肤给药等局部给药，具有促进药物吸收等作用特点。

7．脂质体静脉给药时，离开血管进入细胞间质的机会很小;经皮下或腹腔注射的脂质体主要进入局部淋巴结中，只有粒径较小的脂质体才从肝等器官的不连续血管的窦状隙进入细胞间质。进入体内的脂质体主要被网状内皮系统的巨噬细胞和血中的单核细胞吞噬。

8．药物被包封于脂质体中，能够降低药物的毒性，增强药理作用。

9．脂质体制剂能够降低药物的消除速度，延长药物的作用时间，增加药物的体内外稳定性。

二、脂质体的靶向性

靶向性是脂质体作为药物载体最突出的特征。脂质体的靶向性有四种类型:

(一)被动(天然)靶向性

这是脂质体静脉给药时的基本特征，是由于脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生的靶向性。一般的脂质体主要被肝和脾中网状内皮细胞吞噬，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体。利用脂质体剂型包封药物治疗这些疾病可显著地提高药物的治疗指数，降低毒性，提高疗效。脂质体的这种天然靶向性也被广泛用于肿瘤的治疗和防止肿瘤的扩散和转移。

(二)物理和化学靶向性

这种靶向性是在脂质体的设计中，应用某种物理因素或化学因素的改变，例如用药局部的pH、病变部位的温度等的改变而明显改变脂质体膜的通透性，引起脂质体选择性的释放药物。目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体(temperaturesensitive liposome)，这种脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，或使用具有41℃至42℃相变温度的合成磷脂作为膜材，使所制备的脂质体相转变温度也在41℃左右，在肿瘤局部热疗机的作用下，当湿度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到液晶态相变温度，导致脂质体迅速完全地释放药物，使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不需要脂质体离开毛细血管。Weinstein等证明，使用温度敏感脂质体，可使标记的甲氨蝶呤(3H－MTX)在局部升温的肿瘤区的摄取量增大10倍以上，并抑制肿瘤的生长。有人将局部升温放疗和化疗结合起来，其治疗效果更好。某些弱离子性药物如甲氨蝶呤等包封在脂质体中，当其进入体内在肿瘤的低pH局部，可以选择性地释放药物。这种受pH影响释放药物的脂质体称为pH敏感脂质体。

(三)主动靶向

这种靶向性是在某种脂质体上，连接一种识别分子，即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体在靶区释放药物。目前已有人将几种不同类型的配体连接到脂质体的表面，形成不同类型的配体改进的脂质体。这些不同类型的配体有:糖、植物凝血素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞有专一的靶向性。因此我们可以根据给药的不同需要，来选择脂质体的配体。例如将脂质体表面组装上从某种癌细胞制得的单克隆抗体，由单克隆抗体给脂质体导向，使脂质体只和这种癌细胞产生特异性结合，达到靶向给药的目的。有人从CH₃/He小鼠乳腺癌细胞制得的对这种癌细胞有特异性的IgM型单克隆抗体，对放线菌素D脂质体进行表面修饰。体内实验表明，这种脂质体能选择性地与抗原阳性癌细胞结合，并显示出了较同剂量的放线菌素D单独应用时高得多的抗癌效果。将癌细胞移植于同系小鼠腹腔内，次日腹腔注射该脂质体，给药剂量是游离药物有效量的1/10以下，结果完全治愈，表明用单克隆抗体修饰的脂质体提高了靶向性，增强了治疗作用。

三、脂质体的长效作用

脂质体作为药物载体还具有长效作用。实验证明，脂质体及包封的药物在血液循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多。体内动力学研究指出:不同的脂质体药物在体内的存留时间，可以从几分钟到几天。据报道，如果使用神经鞘髓磷脂(sphingomyelin)或使用二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearoyl phosphatidyl choline，DSPC)制成的脂质体，在体内有更长的存留时间，我们可以根据需要，设计具有不同半衰期的脂质体作为长效的药物载体。这种药物载体，使药物缓慢地从脂质体中释放出来，在细胞的生长周期中更好地发挥作用，从而提高治疗指数。还可以利用脂质体作为药物载体的长效作用和缓慢释放药物的特点将脂质体做成药物贮库。脂质体药物如果以非静脉注射进入体内，即使脂质体已经与细胞和组织结合，甚至它们被细胞内吞进入细胞后，都可以使药物从脂质体中缓慢地释放出来，药物的释放速率显然与脂质体的组分和类型有直接的关系。

Rahman等用大鼠研究比较了阿霉素及其脂质体的药物动力学，按6 mg/kg剂量静脉注射给药。游离阿霉素的血药峰浓度为1．7μg/mL，1 h降为0．3μg/mL，而脂质体则分别为20．9μg/mL和10μg/mL。阿霉素和脂质体阿霉素的体内过程均符合三隔室模型，两者终端消除半衰期分别为17．3 h，和69．3 h。由此可见，脂质体可明显提高药物在体内的滞留时间。

实验证明:使用DSPC磷脂和胆固醇制备的稳定脂质体，在循环中破坏很慢，包封在这种脂质体中的药物释放也需较长时间。药物从多室脂质体释放需要向外透过多层磷脂膜，所以药物从多室脂质体释放比相同组分的单室脂质体慢。利用脂质体缓慢释放药物的机制可以有效地延长药物在体内的半衰期。有人将氢化可的松衍生物包在脂质体中直接注射进关节腔治疗关节炎，有明显的消炎和长效作用。脂质体作为药物贮库在炎症部位恒速释放药物。如果使用某种配体靶向脂质体作为药物贮库系统效果会更好，因为这种脂质体将在体内最理想部位恒速释放药物。

四、脂质体降低药物毒性

药物被脂质体包封后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得多。因此如将那些对心脏、肾脏有毒性的药物，尤其是对正常细胞有毒性的抗肿瘤药物，包封成脂质体可以明显降低药物的毒性。例如，阿霉素是治疗白血病的常用药物，但它具有心脏毒性，常引起心律失常、心肌损害，甚至心功能不全。经脂质体包封后，在提高治疗指数的同时对心脏的毒性作用也大大降低。两性霉素B是一种有效的抗真菌药物，但它对多数哺乳动物的毒性也较大。若用含甾醇或氢化卵磷脂成分的脂质体包封，则可使其毒性降低10～20倍而不影响抗真菌活性，这就使临床治疗中可能加大药物剂量以增强疗效。

五、脂质体能保护被包封的药物

实验证明，将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中，药物因受到脂质体双层膜的保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。同时脂质体也增加了药物在体内的稳定性。这是由于药物进入靶区前被包在脂质体内，使药物免受机体酶和免疫系统的分解;当进入靶区后，脂质体和细胞相互作用或被细胞内吞，经溶酶体的作用，而使脂质体解体，并释放出药物。

六、脂质体的细胞亲和性与组织相容性

因脂质体是类似生物膜结构的囊泡，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能向靶细胞靶组织透过，脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，提高疗效。