人类主要组织相容性抗原

二、人类主要组织相容性抗原

（一）HLA的分布与结构

同一种属不同个体的HLA复合体不同，它们所编码的HLA分子在结构、组织分布及功能十分相近，但各有特点。

1.HLA-Ⅰ类分子的分布与结构　HLA-Ⅰ类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。不同组织和细胞的HLA-Ⅰ类分子表达水平不同，表达水平最高的组织是淋巴结、脾，其次为肝、皮肤、肌肉、肺和心；表达水平最高的细胞是淋巴细胞，其次为巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，而神经细胞则表达水平较低或不表达。

HLA-Ⅰ类分子是由重链（α链）和轻链（β链）经非共价键连接成的异二聚体，α链由HLA-A、HLA-B、HLA-C基因编码，决定同种异体HLA-Ⅰ类分子的特异性；β链为β2微球蛋白（β2m），编码基因位于第15号染色体。HLA-Ⅰ类分子根据氨基酸的顺序及三维结构可分为四区（图3-14）。①肽结合区：由α链的两个相似的氨基酸残基的片段组成，分别称为α₁和α₂功能区，共同构成抗原结合槽，为HLA-Ⅰ类分子与抗原肽结合的部位以及被T细胞识别的部位。②免疫球蛋白样区：由α链的α₃功能区和β₂m构成，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性，为HLA-Ⅰ类分子与Tc细胞表面CD8分子结合的部位。③跨膜区：该区肽链形成螺旋状结构穿过细胞膜的脂质双层，将HLA-Ⅰ类分子锚定在细胞膜上。④胞浆区，为HLA-Ⅰ类分子α链氨基酸的羧基末端部分，位于胞浆中。该区可能参与调节HLA-Ⅰ类分子与其他结构成分的相互作用，也与细胞内外信息传递有关。

图3-14　HLA分子结构示意

2.HLA-Ⅱ类分子的分布与结构　HLA-Ⅱ类分子的分布较为局限，主要分布于APC和活化的T细胞上。

HLA-Ⅱ类分子均为由α和β两条多肽链以非共价键连接组成的异二聚体糖蛋白分子。两条多肽链分别由不同的HLA-Ⅱ类基因编码，且均具有多态性。HLA-Ⅱ类分子的结构也分为四区。①肽结合区：包括α₁和β₁功能区，构成抗原结合槽，是与HLA-Ⅱ类分子的多态性抗原决定簇结合的区域。②免疫球蛋白样区：由α₂和β₂功能区组成，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性，在抗原提呈过程中，可与CD4分子结合，对CD4⁺T细胞的识别起限制作用。③跨膜区：该区α链和β链形成螺旋状结构穿过细胞膜的脂质双层，将HLA-Ⅱ类分子锚定在细胞膜上。④胞浆区：为HLA-Ⅱ类分子的α链和β链羧基末端部分，游离于胞浆中，可能参与跨膜信号的传递。

（二）HLA的生物学作用与医学意义

1.HLA的生物学作用　在免疫应答过程中，HLA发挥重要作用。

（1）参与抗原的处理和提呈　T细胞只能识别细胞表面与HLA分子结合的抗原肽（见第四章）。

（2）参与T细胞分化成熟过程　早期T细胞在胸腺中发育为成熟T细胞的过程中，必须与表达HLA-Ⅰ类分子或HLA-Ⅱ类分子的胸腺上皮细胞接触，才能分别分化成CD8⁺T细胞或CD4⁺T细胞。另外，HLA-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ类分子通过胸腺中的阳性选择及阴性选择，参与T细胞的发育分化过程，使体内能够识别自身抗原的T细胞被克隆消除，引起自身免疫耐受。

（3）引起移植排斥反应　同种异体器官或组织细胞移植时，HLA-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ类分子作为非己抗原，刺激机体的免疫系统，导致CD4⁺T细胞活化并产生各种细胞因子，诱导CD8⁺T细胞介导的杀伤效应，或诱导部分CD4⁺T细胞对HLA-Ⅱ类分子靶细胞的杀伤效应，引起强烈的移植排斥反应。

（4）参与免疫细胞间相互作用　在Tc细胞与靶细胞、Th细胞与APC及Th细胞与B细胞间相互作用过程中，T细胞在识别抗原决定簇的同时，还须识别相应细胞表面的HLA-Ⅰ类分子或HLA-Ⅱ类分子，即T细胞识别抗原受HLA限制。

（5）参与免疫应答调节　HLA在免疫应答调节中发挥重要作用，有助于维持免疫自稳。如HLA分子可参与抗原提呈并制约免疫细胞间的相互作用；免疫应答基因可控制免疫应答的发生及其程度；自身反应性T细胞增殖后可表达HLA-DR抗原，后者又作为刺激分子激活某些T细胞；HLA-Ⅱ类分子通过诱发自身混合淋巴细胞反应（autologous mixed Iymphocyte reaction，AMLR）而参与免疫调节。

2.HLA的医学意义　HLA与临床的关系十分密切，具有重要的医学意义。

（1）HLA与器官移植　同种异体器官移植成功与否主要取决于供者与受者之间的组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度是关键影响因素。因此，器官移植前必须进行HLA分型和交叉配型试验（见第十四章），应尽量选择HLA型别相近者进行器官移植，以确保供者与受者间的组织相容性。HLA各位点基因配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B和HLA-A。

（2）HLA与输血反应　多次接受输血的病人，有时会发生非溶血性输血反应。其原因主要是病人血液中产生抗白细胞、抗血小板的HLA抗体，导致白细胞或血小板受破坏，释放内源性热原质，引起发热反应、白细胞减少和荨麻疹等。供者血液中如含有较高价的此抗体，也可引起输血反应。因此，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者或不含HLA抗体的血液，或采取成分输血，以避免此类输血反应的发生。

（3）HLA异常表达与疾病　肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类分子的表达缺失、减弱或特异性改变，以致特异性的CD8⁺Tc细胞不能对其识别，使肿瘤细胞逃避了Tc细胞的杀伤作用。而有些正常情况不表达HLA-Ⅱ类分子的细胞，如果因局部感染异常表达HLA-Ⅱ类分子，如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛β细胞等，均可使自身反应性T细胞活化，导致自身免疫病。

（4）HLA与疾病的关联　HLA与疾病的关联是指带有某些特定HLA分子的个体易患某一疾病（阳性关联）或对该疾病有较强的抵抗力（阴性关联）。这一关联是通过患病人群与健康人群作HLA分型后，用统计学方法加以判别的。现已发现与HLA关联的疾病达500多种，其中大部分为自身免疫病。最典型的关联疾病是强直性脊柱炎，该病患者中HLA-B27抗原的阳性率为58％～97％，而健康对照人群的此抗原携带率仅为1％～8％。研究HLA与疾病的关联，有助于阐明某些疾病的发病机制以及辅助诊断、分类和预后判断。

（5）HLA与法医学　HLA分子是个体的特异性遗传标志，且终生不变。同时，由于HLA具有高度多态性，意味着在无亲缘关系的个体间HLA等位基因完全相同的概率几乎为零。另外HLA具有单倍型遗传的特点，亲代与子代间必然有一个单倍型相同。因此，借助HLA基因型或表型检测分型技术，在法医学上可以进行个体身份识别和亲子关系鉴定。