第六节 新生儿溶血病
【概述】
1．病因 新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）主要是指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血病。人类血型系统有40多种，但以ABO和Rh血型系统母婴不合引起溶血者为多见，其他如MNS、Kell、Duffy、Kidd等血型系统不合引起的溶血病极为少见。有报道ABO溶血病占新生儿溶血的85．3%，Rh溶血病占14．6%，MN溶血病占0．1%。ABO血型不合中约1/5发病，RhD血型不合者约1/20发病。
2．临床特征
（1）临床类型 ①ABO溶血病：母亲为O型，新生儿为A或B型。②Rh溶血病：母亲为Rh阴性（D抗原阴性），新生儿为Rh阳性。如母亲虽为Rh阳性，但C或E抗原阴性，胎儿C或E抗原阳性，也可发生溶血。
（2）临床特征
1）黄疸 多数ABO溶血病的黄疸出现早、进展快，在生后第2～3d出现，而Rh溶血病一般在24h内出现并迅速加重。血清胆红素以未结合型为主，如溶血严重可造成胆汁淤积，结合胆红素升高。
2）胎儿水肿 严重者表现为胎儿水肿，主要发生在Rh溶血病，患儿全身水肿、苍白、皮肤淤斑、胸腔积液、腹水、心音低、心率快、呼吸困难、肝脾肿大。胎盘也明显水肿，胎盘重量与新生儿体重之比可达1∶（3～4）。
3）贫血 程度不一。重症Rh溶血病患儿生后即可有严重贫血或伴心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，贫血可持续至生后3～6周。
4）肝脾大 Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，ABO溶血病很少发生。
5）胆红素脑病 新生儿溶血病可发生胆红素脑病，足月儿胆红素超过（289～306μmol/L，17～18mg/dl），早产儿胆红素超过（204～255μmol/L，12～15mg/dl）就要警惕发生胆红素脑病。开始表现为精神委靡、吸吮反射和拥抱反射减弱、肌张力低下，历时半天到一天，如病情进展，出现发热、两眼凝视、肌张力增高、抽搐、角弓反张等，此时常称核黄疸，可因呼吸衰竭或肺出血死亡，存活者在数月后出现后遗症。
（3）实验室检查
1）血常规 红细胞计数和血红蛋白降低，网织红细胞增高，有核红细胞增高（常大于10/100个白细胞）。
2）血型检查 ABO血型不合：母亲O型，婴儿A或B型。Rh血型不合：母亲Rh阴性，婴儿Rh阳性，但母亲Rh阳性也可发生抗E、抗C、抗e、抗c引起的溶血病。
3）溶血检查 溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿毛细血管血血红蛋白＜145g/L可诊断为贫血；网织红细胞增高（第1天＞6%）；血涂片有核红细胞增多（＞10/100个白细胞）；血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。
4）致敏红细胞和血型抗体测定
●改良直接抗人球蛋白试验 即改良Coombs试验，测定患儿红细胞上结合的血型抗体。用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏。该项为确诊试验。
●抗体释放试验 测定患儿红细胞上结合的血型抗体。通过加热使患儿致敏红细胞结合的来自母体的血型抗体释放于释放液中，将该释放液与同型成人红细胞混合发生凝聚，也为确诊实验。
●游离抗体试验 测定患儿血清中来自母体的血型抗体。患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离AB或Rh血型抗体，可能与红细胞结合引起溶血。用于估计是否继续溶血和换血效果，但不是确诊试验。
【防治】
1．治疗
（1）产前治疗
1）血浆置换 对血Rh抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，进行血浆置换，以换出抗体，减少胎儿溶血。
2）宫内输血 对胎儿水肿或胎儿Hb＜80g/L，而肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B型超声引导下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。
3）酶诱导剂 孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥，以诱导胎儿尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）产生增加，减轻新生儿黄疸。
4）提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1∶32或1∶64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水L/S＞2者，提示胎肺已成熟，可考虑提前分娩。
（2）新生儿治疗
1）光照疗法 简称光疗，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。
●原理 未结合胆红素在光的作用下，转变成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出。波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，因此皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素正常。
●设备 主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等。光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面距离分别为40cm和20cm；蓝光灯管使用300h其能量减少20%，900h减少35%，2 000h减少45%；光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露，持续照射时间以不超过3d为宜。
●指征 ①一般患儿血清总胆红素＞205μmol/L（12mg/dl），超低出生体重儿（extremely low－birth－weight，ELBW）＞85μmol/L（5mg/dl），极低出生体重儿（verylow－birth－weight，VLBW）＞103μmol/L（6mg/dl）；②新生儿溶血病患儿，生后血清总胆红素＞85μmol/L（5mg/dl）。此外，也有学者主张对ELBW生后即进行预防性光疗。
●不良反应 可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗；蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24h可引起核黄素减少，并进而降低红细胞谷胱苷肽还原酶活性而加重溶血，故光疗时应补充核黄素（光疗时每日3次，每次5mg；光疗后每日1次，连服3d）；当血清结合胆红素＞68μmol/L（4mg/dl），并且血清谷丙氨基转移酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。此外，光疗时应适当补充水分及钙剂。
2）药物治疗 ①白蛋白：输血浆每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg，以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒：应用5%碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与白蛋白联结。③肝酶诱导剂：常用苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5d，也可加用尼可刹米每日100mg/kg，分2～3次口服，共4～5d，可增加UDPGT的生成和肝脏摄取未结合胆红素能力。④静脉用免疫球蛋白：用法为1g/kg，于6～8h内静脉滴注，早期应用临床效果较好，可抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞。
3）换血疗法
●作用 换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。
●指征 大部分Rh溶血病和个别严重ABO溶血病有下列任一指征者即应换血：①胎儿水肿；②血清胆红素足月儿超过425μmol/L（25mg/dl）；③出现早期核黄疸表现；④早产儿，有缺氧、酸中毒、低蛋白血症、前一胎为Rh溶血病者，放宽指征。
●方法 ①血源：Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型，ABO系统与患儿同型的血液，紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血，也可用抗A或抗B效价不高的O型血或患儿同型血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍（150～180ml/kg），大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。也有人主张用3倍血，以换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体，但所需时间较长对患儿循环影响较大。③途径：一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，最好选用动、静脉同步换血。
4）其他治疗 防止低血糖、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿和心力衰竭等。
2．预防 当女方为O型血，男方为A、B或AB血型时，后代可出现A、B型血，有发生ABO溶血病的可能。当女方血型为Rh阴性，后代为Rh阳性时，有发生Rh溶血病的可能。
（1）选择合适的怀孕时间 曾因ABO血型不合引起流产、死胎的女性，最佳的怀孕时间是在抗体消失半年以后。曾分娩过Rh溶血病小儿的女性，在体内抗体仍处于较高值时不宜怀孕，经治疗后体内抗体效价降低后，才能怀孕。
（2）进行产前预防性治疗 母亲为O型血，父亲为非O型血时，母亲应该进行血清抗体效价检测。从孕16周左右开始，定期检测血液中抗体的情况，一般4周左右一次，密切注意胎儿有否发生溶血可能。如果产前血清IgG抗A或抗B＞1∶64，则发生ABO溶血病的可能性较大。Rh溶血病一般第一胎不发病，随怀孕次数增多，发病概率也大大增加。所以，对怀孕次数较多、年龄较大或有不良生育史的Rh血型孕妇也应进行血清学检查。一旦血清学检查证实有发生溶血病的可能，准妈妈在整个孕期应定期检查，进行产前预防性综合治疗，这样能够有效减少溶血病的发病率。
（3）提前分娩 采取提前分娩，以减轻胎儿受累。当然更重者还需血浆置换和宫内输血，这些临床实际应用并不多。Rh阴性孕妇在娩出Rh阳性小儿的3d（72h）内，应尽早肌内注射Rh保护抗体物质，以阻止溶血的发生。
（4）药物预防 孕妈妈在预产期前1～2周可口服苯巴比妥90mg/d，以诱导胎儿的肝酶（葡萄糖醛酸转移酶，专门转化胆红素的酶），使小儿身体内转化胆红素功能增强。Rh溶血病可注射相应的抗Rh免疫球蛋白。对有ABO血型不合的孕妇可以应用中药如茵陈等预防。近年利用被动免疫学说制成抗D IgG免疫球蛋白，遇Rh阴性未免疫女性第一胎娩出Rh阳性新生儿72h内一次肌内注射300μg，以中和进入母体的D抗原。在羊膜腔穿刺或流产后也需注射。它对抑制Rh免疫反应的效果甚佳。失败率1．5%～2．0%。
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