休克的发展过程和发病机制

第二节　休克的发展过程和发病机制

虽然休克的病因和始动环节不同，但微循环障碍是多数休克发生的共同基础。微循环（microcirculation）是指微动脉和微静脉之间的微血管血液循环。正常微循环的功能可概括为以下三个方面。①通过阻力血管（微动脉）的作用调整全身血压；②通过交换血管（毛细血管）进行血管内外物质交换；③通过容量血管（微静脉）调整回心血量。微循环功能主要受神经－体液机制的调节。交感神经兴奋释放大量的儿茶酚胺入血，刺激微动脉、后微动脉和微静脉平滑肌上的α－肾上腺素受体，使微血管收缩，血流减少。这些微血管壁上的平滑肌以及毛细血管前括约肌也受体液因素的影响，如儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、血管升压素、血栓素A₂和内皮素等引起血管收缩；而组胺、激肽、腺苷、乳酸、前列环素和一氧化氮等则引起血管舒张。正常生理情况下，全身血管收缩物质浓度很少发生变化，舒缩活动及血液灌流情况主要由局部产生的舒血管物质进行反馈调节，以保证毛细血管交替开放（见图9－1、图9－2（a））。

图9－1　毛细血管局部反馈调节示意图

一、休克时微循环的变化和发生机制

不同类型休克的发展过程有所差异，但总的说来有一定的阶段性，各阶段的临床表现也有一些共同的特点。这些表现与有效循环血量减少和微循环障碍的程度有关。以典型的失血性休克为例，休克的发展过程大致可分为以下三期。

（一）休克代偿期

休克代偿期是休克发展过程的早期阶段，亦称休克早期。

1．微循环变化的特点

此期表现为微循环血液灌流严重减少，组织缺血缺氧。这是因为全身微小血管，包括小动脉、微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、微静脉和小静脉持续收缩，尤其是毛细血管前阻力血管（微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌）收缩更明显，前阻力增加，大量真毛细血管网关闭，真毛细血管网血流量减少，血流流速减慢。因开放的毛细血管数减少，血流主要通过直捷通路和动－静脉吻合支回流，组织灌流明显减少。此期微循环灌流特点是：少灌少流、灌少于流，组织呈缺血缺氧状态（见图9－2（b）），故亦称微循环缺血期。

图9－2　休克各期微循环变化示意图

注：左侧小图为右图中方框部分的放大，本图选自和瑞芝主编的《病理学》。

2．微循环缺血的机制

血容量急剧减少、疼痛、LPS等各种致休克病因作用于机体时，机体立即启动代偿反应，这些代偿反应涉及神经－体液机制。

（1）神经机制。各种引起休克的原因，都能引起交感神经兴奋，如感染性休克的LPS刺激，创伤性休克和烧伤性休克时的疼痛刺激，可直接引起交感神经兴奋；低血容量性休克和心源性休克时心输出量减少，动脉血压下降，使减压反射受抑而引起交感神经兴奋。

（2）体液机制。休克早期还产生大量缩血管体液因子，它们在导致微血管痉挛和组织缺血缺氧中发挥了重要作用。

交感－肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺大量释放入血，可比正常高几十倍甚至更多。儿茶酚胺作用于α－肾上腺素受体，皮肤、腹腔内脏、骨骼肌和肾脏的微小血管收缩，外周阻力升高，相关组织器官血液灌流不足，微循环缺血，但对心脑血管影响不大。儿茶酚胺作用于β^－肾上腺素受体，微循环动－静脉吻合支开放，血液通过直捷通路和动－静脉吻合支回流，血液绕过真毛细血管网直接进入微静脉，微循环非营养性血流增加，营养性血流明显减少。

另外，还产生其他缩血管体液因子。①血管紧张素是在交感－肾上腺髓质系统兴奋和血容量减少时，通过激活肾素－血管紧张素系统而产生的，其中血管紧张素Ⅱ（an－giotensinⅡ，AngⅡ）的缩血管作用最强，比去甲肾上腺素约强10倍；②血管升压素（vasopressin，VP）又称抗利尿激素（ADH），在血容量减少及疼痛刺激时分泌增加，对内脏小血管有收缩作用；③血栓素A₂（thromboxane A₂，TXA₂）是细胞膜磷脂的分解代谢产物，具有强烈的缩血管作用；④内皮素（endothelin，ET）是由血管内皮细胞分泌的缩血管物质；⑤白三烯（leukotrienes，LTs）类物质是白细胞膜磷脂分解时由花生四烯酸在脂加氧酶作用下生成，也有收缩腹腔内脏小血管的作用。这些缩血管物质除主要引起腹腔内脏小血管收缩外，有些也可引起冠状血管和脑血管的收缩。

3．临床表现和代偿意义

此期患者表现为脸色苍白、四肢湿冷、尿量减少、脉搏细速、动脉血压可正常或略降低，但脉压差减小、神志清楚。此期是休克的代偿期。微循环的变化一方面引起皮肤、腹腔内脏和肾脏等器官局部缺血、缺氧，另一方面却对整体具有代偿意义，主要表现在如下方面。

（1）血液重新分布（blood redistribution）：由于不同器官的血管对儿茶酚胺的反应不一，皮肤、腹腔内脏和肾的血管α－受体密度高，对儿茶酚胺比较敏感，收缩明显；而脑动脉和冠状动脉血管无明显改变。这种不同的组织器官对儿茶酚胺反应的不均一性，在全身循环血量减少的条件下，使有限的血液重新分布，保证了重要生命器官心、脑的血液优先供应，具有非常重要的代偿意义。

（2）自身输血（self blood ransfusion）：静脉系统属容量血管，可容纳总血量的60%～70%，肌性微静脉和小静脉收缩，肝脾储血库紧缩可迅速而短暂地减少血管床容积，增加回心血量，这种代偿起到自身输血的作用，使机体有效循环血量得以补充，进而提高心输出量，对维持血压有着积极的意义。

（3）自身输液（self transfusion）：由于微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌比微静脉对儿茶酚胺更为敏感，导致毛细血管前阻力大于后阻力，毛细血管中流体静压下降，促使组织液回流进入血管，起到自身输液的作用，增加回心血量和循环血量。

（4）维持动脉血压：交感－肾上腺髓质系统兴奋，增强心肌收缩力，全身小动脉收缩，增加外周血管阻力；再加上自身输血和自身输液的作用，回心血量增加，可减轻血压，尤其是平均动脉压下降的程度。

休克早期是可逆的，应尽早去除休克病因，及时补充血容量，恢复有效循环血量，防止休克继续发展。如果在此阶段没有得到有效的救治，休克将进入休克失代偿期。

（二）休克失代偿期

1．微循环变化的特点

休克失代偿期微循环变化的特点是淤血。此期微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌收缩性减弱甚至扩张，血液大量涌入真毛细血管网。微静脉虽也表现为扩张，但因血液流速显著减慢、红细胞和血小板聚集、白细胞滚动贴壁和嵌塞、血黏度增高、血液“泥化”淤滞，使微循环流出通道阻力增加，毛细血管后阻力大于前阻力。因此，此期微循环灌流特点是：多灌少流，灌大于流，毛细血管血液淤滞，组织出现严重的淤血性缺氧状态（见图9－2（c）），故亦称微循环淤血期。

2．微循环淤血的机制

（1）酸中毒：持续缺血、缺氧引起组织氧分压下降、二氧化碳和乳酸堆积，血液中H＋浓度升高，导致酸中毒，使血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低。尽管此期交感神经持续兴奋，血浆儿茶酚胺浓度进一步增高，但微血管却由收缩变为舒张。

（2）局部舒血管代谢产物增多：持续缺血、缺氧、酸中毒可刺激肥大细胞释放组胺增多，激肽系统激活导致激肽类物质生成增多，ATP分解产物腺苷堆积，细胞分解使K＋大量释放，上述局部舒血管物质都可导致微血管舒张和毛细血管开放。

（3）内毒素的作用：休克失代偿期常有肠源性内毒素及细菌转位入血，可引起内毒素血症。内毒素可通过激活巨噬细胞，促进一氧化氮（NO）释放引起血管扩张，导致持续性低血压。

（4）血液流变学的改变：休克失代偿期血液流速缓慢，特别在微静脉中红细胞容易聚集；组胺、激肽等局部血管活性物质的作用使毛细血管通透性增加、血浆外渗、血液浓缩、红细胞和血小板聚集、血液黏度增高；微循环灌流压下降，导致白细胞滚动贴壁、黏附于内皮细胞，嵌塞毛细血管或在微静脉附壁黏着，加重血液淤滞，使血流受阻，毛细血管后阻力增加。激活的白细胞还可通过释放氧自由基和溶酶体酶导致血管内皮细胞和其他组织细胞损伤，进一步加重微循环淤血及组织损伤。

知识链接

为什么在休克治疗中必须同时纠正酸中毒？

休克时持续缺血、缺氧必然导致不同程度的代谢性酸中毒，使血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低，加重微循环障碍，导致血压不易回升。酸中毒还能通过下列途径加重对机体的损伤。①H^＋与Ca^2＋竞争，可导致心肌收缩力下降，心输出量减少；②损伤血管内皮，促进DIC发生；③可导致并加重高钾血症，加重休克时微循环紊乱和器官功能障碍。因此，休克治疗中必须同时纠正酸中毒。

3．失代偿的后果和临床表现

休克失代偿期由于微血管反应性降低，不能参与重要生命器官血流的调整，导致整个心血管系统功能恶化，带来以下后果。

（1）回心血量急剧减少。休克失代偿期小动脉、微动脉扩张，外周阻力下降；真毛细血管网大量开放，血液淤滞在内脏器官毛细血管中；静脉血管扩张，增大血管床容积，使回心血量急剧减少，“自身输血”效果丧失，有效循环血量进一步下降。

（2）自身输液停止。休克失代偿期，由于毛细血管后阻力大于前阻力，血管内流体静压升高以及组胺、激肽等作用引起毛细血管通透性增高，组织液进入毛细血管缓慢，自身输液停止，反而有血浆渗出到组织间隙；由于酸性代谢产物、溶酶体酶水解产物增多使组织间隙胶原蛋白的亲水性增加，促进血浆外渗，致使血液浓缩，红细胞压积升高，红细胞聚集，微循环淤滞加重，形成恶性循环。

（3）心、脑血液灌流量减少。由于血液淤滞在肠、肝、胰等内脏器官毛细血管网中或外渗到组织间隙，回心血量及有效循环血量进一步减少，动脉血压进行性下降。当平均动脉血压小于6．67kPa（50mmHg）时，心、脑血管失去自身调节或血液重新分布中的优先保证，导致冠状动脉和脑血管血液灌流量严重减少。

其主要临床表现如下。①血压进行性下降，冠状动脉和脑血管灌流不足，出现心、脑功能障碍，患者心搏无力、心音低钝、神志淡漠，甚至昏迷；②回心血量减少，致使静脉充盈不良和中心静脉压下降；③心输出量显著减少，致使脉搏细速、血压进行性下降，毛细血管灌流量进一步减少，出现皮肤发凉加重、持续少尿甚至无尿；④微循环淤血，使脱氧血红蛋白增多，皮肤出现发绀或出现花斑。

休克由代偿期进入失代偿期后，微循环由缺血转为淤血，但此时如果治疗正确有力，体克仍然是可逆的，故又称可逆性失代偿期。若此期持续时间较长，则进入休克难治期。

（三）休克难治期

休克难治期又称为DIC期或不可逆性失代偿期。

1．微循环变化的特点

此期微血管麻痹性扩张，毛细血管大量开放，微循环中可出现微血栓形成、微循环血流停止、不灌不流、组织得不到氧和营养物质供应，故此期称为微循环衰竭期（见图9－2（d））。

2．DIC的形成机制

①由于休克晚期微循环淤滞更加严重，血液浓缩、血细胞聚集、血液黏滞度增高使血液处于高凝状态；②严重缺氧、酸中毒或LPS等损伤血管内皮细胞，使之表达、释放组织因子，内皮细胞损伤可暴露胶原纤维激活FⅫ，严重创伤、烧伤等引起休克时大量组织因子释放入血，可激活内、外源性凝血系统，启动凝血过程；③TXA₂／PGI₂平衡失调，促进DIC的发生。

此时微循环大量微血栓形成阻塞微循环通路，使回心血量减少；随后由于凝血因子耗竭，继发纤溶系统活性亢进，可有明显出血，导致循环血量进一步减少；FDP及其补体成分等可增加血管壁通透性，加重微血管舒缩功能紊乱。

3．临床表现

休克晚期的难治与血管反应性进行性下降，毛细血管无复流以及重要器官功能衰竭有关。

（1）血管反应进行性下降：缺氧和酸中毒越来越严重，微血管平滑肌细胞内ATP减少、H＋增多等引起ATP敏感钾通道（K_ATP）开放，细胞内K^＋外流增加，导致平滑肌细胞膜电位超极化。在去甲肾上腺素等升压药作用时，膜超极化抑制了电压依赖性钙通道，减少了细胞外Ca^2＋内流，使细胞内Ca^2＋升高不足，平滑肌的收缩反应下降。患者持续低血压且血压难以回升，脉速而弱，中心静脉压降低，静脉塌陷，出现循环衰竭。

（2）毛细血管无复流：毛细血管无复流是指休克在输血补液治疗后，虽然血压回升，但微循环灌流量无明显改善，毛细血管中淤滞停止的血流仍不能恢复的现象。白细胞黏着和嵌塞、毛细血管内皮细胞肿胀和并发DIC微血栓堵塞管腔等是毛细血管无复流和休克难治的重要原因。

（3）器官功能障碍：由于微循环淤血不断加重和DIC的发生使器官栓塞梗死，全身微循环灌流严重不足，组织细胞损伤乃至坏死。肠道严重缺血、缺氧、屏障和免疫功能降低，肠道细菌和LPS入血，作用于单核吞噬细胞系统，活化炎症细胞释放大量炎症介质如溶酶体酶、活性氧和细胞因子等，引起内皮细胞、实质脏器细胞的损伤，导致心、脑、肺、肾、肠等多器官功能障碍或衰竭。

现将休克发生、发展的微循环机制小结如下（见图9－3）。

图9－3　休克的原因、分期及机制

应该强调的是，由于导致休克的病因和始动环节不同，不同类型休克的发展并不完全遵循这一发展规律。如严重的过敏性休克，由于微血管大量开放和毛细血管通透性增高，多始于休克失代偿期；某些重症感染性休克和严重烧伤性休克的患者，可能一开始就出现微循环衰竭的表现。休克微循环变化的特点和发展过程分为三期，是一种人为的划分，这三期在临床发病时并没有严格的界限，临床上应该具体问题具体分析，及时合理地抢救休克患者。

二、休克时细胞的变化及其发生机制

致休克因素作用于机体，可直接或间接作用于组织细胞，引起某些细胞的代谢和功能障碍，甚至形态和结构破坏。休克时因严重的微循环障碍，可使组织低灌注和细胞缺氧而发生细胞损伤。感染性休克、创伤性休克时细胞损伤和功能障碍可以继发于微循环障碍，也可以是原发性损伤。研究发现：①休克时细胞膜电位的变化发生在血压降低之前；②细胞功能的恢复可促进微循环的恢复；③器官微循环灌流恢复后，器官功能并不一定能恢复；④促进细胞代谢的药物可取得抗休克疗效。

休克时的细胞损伤除可继发于微循环障碍外，也可由休克的原始动因直接损伤细胞所致，由此人们提出休克发生的细胞机制，认为细胞损伤是器官功能障碍的基础，使人们对休克的认识逐步深入到细胞水平和分子水平。

（一）细胞代谢障碍

休克时因微循环障碍，引起组织低灌注、细胞缺氧、糖酵解加强、乳酸生成增多、脂肪和蛋白分解增加和合成减少、血中游离脂肪酸和酮体增多、肝脏摄取乳酸代谢能力降低及肾脏排酸减少加重酸中毒的形成。由于缺氧使ATP生成显著减少、细胞膜上的钠泵（Na^＋－K^＋－ATP酶）运转失灵，因而细胞内Na^＋增多、细胞外K＋增多，导致细胞水肿和高钾血症，高钾血症又可加重酸中毒，二者形成互为因果的恶性循环。

（二）细胞损伤

细胞损伤是组织器官功能障碍的共同基础。①缺氧、ATP减少、高钾血症、酸中毒、溶酶体酶释放、自由基引起的膜脂质过氧化、炎症介质等都会导致细胞膜的损伤、钠泵功能障碍、细胞水肿和高钾血症。细胞膜是休克时最早发生损伤的细胞部位。②线粒体肿胀、致密结构和线粒体嵴消失、钙盐沉积、线粒体结构破坏等都会导致氧化磷酸化障碍，使ATP生成进一步减少，加重细胞损伤。③休克时缺血、缺氧和酸中毒等引起溶酶体肿胀、空泡形成并释放溶酶体酶，引起细胞自溶、消化基底膜，导致细胞损伤。休克时细胞损伤最终可导致细胞死亡。休克过程中，细胞的死亡包括坏死和凋亡两种形式，致死量的损伤因素导致细胞发生坏死，而亚致死量的损伤因素常导致细胞凋亡。近年的研究表明，休克过程中白细胞、单核－吞噬细胞、血小板和血管内皮细胞活化后可产生细胞因子、分泌炎症介质、释放氧自由基，攻击血管内皮细胞、中性粒细胞、单核－吞噬细胞、淋巴细胞和各脏器实质细胞，除发生变性、坏死外，也可发生凋亡。