乳腺癌预后及预见性因素

第四节　乳腺癌预后及预见性因素

在原发性乳腺癌的现代治疗中，一些关键性决策都和预后判断有关。预后因素系指在无全身辅助治疗时，与无病生存和总生存相关的生物和临床指标。预后判断对确定那些预后好、不需全身性辅助治疗的患者尤为重要，此外，还有助于确定常规治疗预后差而应考虑更强烈试验性治疗的患者。

在至少Ⅰ/Ⅱ级腋窝淋巴结清扫组织学评估的基础上，腋窝淋巴结的阳性数是所有预后因素中最有价值和最稳定的因素。通常符合要求的淋巴结清扫应至少切除10个淋巴结。受侵淋巴结的数目越多，患者的生存率越低，复发率则越高。几项研究表明，用上皮抗原对淋巴结进行免疫组化标记，可发现一些微型转移灶，后者提示预后差。然而，这些结果有待进一步证实，人们正在开发对乳腺癌细胞特异性更强而对其他上皮细胞无特异性的抗体，目前该技术尚处于研究阶段。

肿瘤大小是另一个有价值的病理预后因素，它是与预后有关的准确地以数量来表示的最重要变量之一。肿瘤大小与组织学受侵的淋巴结数有关，但具有独立的预后价值。肿瘤大小与最终转移概率是线性对数关系。肿瘤越大，出现转移的时间越短。原发灶1～2.5cm的患者，首次治疗后出现转移的中位时间为42个月，而肿块在8.5cm或以上患者，中位时间仅为4个月。肿瘤大小校正后，内侧病变较外侧病变预后稍差，原因可能为内侧病变更易侵犯内乳淋巴结（而腋窝淋巴结阴性），这样一些淋巴结阴性患者实际上系淋巴结阳性。淋巴结阴性患者肿瘤大小是特别重要的决定预后的因素。淋巴结阴性浸润性导管癌或小叶癌，若肿瘤直径为1cm或1cm以下，或者特别类型（如黏液性、乳头状、管状、典型髓样（trumedullary或腺囊样）淋巴结阴性的浸润性癌，直径在3cm以下者其预后都很好。在一项系列研究中，连续调查767例乳腺癌患者，其中符合上述条件者占29%，这些患者的20年实际无复发生存率为87%。

肿瘤的病理组织学类型与预后密切相关。原位癌（包括小叶原位癌和导管内癌）的预后较浸润性癌好，浸润性特殊型癌内的腺管癌、黏液腺癌、有淋巴细胞浸润的髓样癌的预后较好。国内有文献报道小叶原位癌、腺管癌的5年和10年生存率均为100%，导管内癌和导管内癌伴早期浸润的5年生存率在90%以上，小叶癌早期浸润，伴大量淋巴细胞浸润的髓样癌、腺样囊性癌和黏液腺癌的5年生存率都在80%以上。而浸润性非特殊型癌的5年生存率都在75%以下。此外，浸润性导管癌内导管内癌成分所占的比例也与患者的预后有一定关系。Silverbery和chitale发现在浸润性导管癌内有丰富的导管内癌成分，意味着淋巴转移的减少和有较好预后。

肿瘤的组织学分级与预后的关系早已为肿瘤学家所重视。早在1925年，Creenougn首次将分级方法应用于乳腺癌，此后经过多次改良，目前以Scarff-Bloom-Richardsom(SBR)分级方法被较为广泛地接受和采用了。以下是总结了经改良的SBR分级方法（表3-4）。其根据肿瘤组织细胞形态，共设腺管形成、核的多形性和核分裂数三个分级参数，每个参数内设1，2，3分，然后将3个参数的得分相加得一总分，总分3～5分为Ⅰ级（低恶性度），总分6～7分为Ⅱ级（中度恶性），总分8～9分为Ⅲ级（高度恶性），它们显示组织学分级与5年生存率、10年生存率、15年生存率密切的关系。

表3－4　乳腺癌组织学分级方法

肿瘤细胞雌激素受体的存在与否也是重要的生化指标。过去测定受体用的方法是葡聚糖活性炭饱和分析法（dextran-coated charcoal），该生化方法通常至少需要半克重大小的新鲜组织，才能获得定量结果。最近，许多实验室采用的是雌素受体免疫细胞化学测定（estrogen receptor immunocytochemicalassay，ERICA）。ERICA的优点是不需要新鲜组织，即使组织很小也能测定。很少因操作失误或患者外周血中循环的雌激素水平提高，而使ERICA呈现假阴性结果。尽管激素受体状况与预后有关，但对预后的影响不大。肿瘤呈中等大小且淋巴结为阴性患者，ER呈阳性时其预后仅略好于ER呈阴性时，因此受体状态不能用于精确地判断预后，不能因受体阳性而省去辅助治疗。然而，作为预见性因素测定激素受体是十分重要的。预见性因素系指与某一特殊治疗有效或无效相关的任何指标。不管是辅助性治疗还是转移性病变的治疗，ER状况已明确是激素治疗的预见性因素。现在对不同化疗药物的预见性因素，尽管研究得很多，但尚无确切的结论。

目前人们正在研究许多其他预后因素。以科学的态度来看，某些因素非常有价值，但由于相关临床资料都是初步的，或结果相反，缺乏标准化或标准化程度较低，所以到目前为止，还没有一种因素被肯定。在考虑其他标准预后因素的情况下，若一个预后因素显示有预后价值，并在大样本患者群中得以证实，这才证明该预后因素有用。目前，该领域中最常做的试验都涉及流式细胞仪的应用。DNA倍性测定是每个细胞的平均DNA含量，正常细胞为二倍体，异常细胞为非整倍体。非整倍体多与分化差相关。据报道还预示预后差，然而，还不清楚倍性是否具有独立的预后价值，对确保可重复性所必需的组织准备和分析的标准也尚未建立。倍体测定不能在常规临床应用中起决定作用。

S期分数（SPF）是利用流式细胞进行的另一个测定项目。它借助于DNA的合成情况来估计将进入有丝分裂的细胞的百分比，后者也可以利用胸腺嘧啶标志技术来测定。高SPF与分化差、肿瘤体积大成正相关，很可能是一个可靠的独立预后因。然而，必须克服几个重要的技术难题。这就涉及建立一个标准化体系，其中包括用统一的方法去分析动力学不同的多个癌细胞亚群。不解决这些问题，SPF就不能应用于常规临床实践。

最近，人们又热衷于探索生长因子及其受体（特别是表皮生长因子受体和Her-2/neu）和有丝分裂调节剂如RB、P₅₃及相关分子的判断预后价值，这些跨膜或细胞内蛋白在肿瘤发生中起重要作用，同时还有判断预后的作用。然而这些都是初步探索尚未确定其重要作用。据报道组织蛋白酶D和基质溶解素3能影响癌细胞在基质中的蔓延、关于它们的临床效果目前也没有结论。还有资料表明，肿瘤血管生成素也具有判断预后的作用。血管生成的测定方法是，采用合适的免疫染色法，用第Ⅷ因子、CD₃₄或CD₃₁来标记血管内皮细胞，再计数微血管的数量。最初的报告表明微血管计数高与组织学分化差和转移的概率密切相关，但需更多的研究工作才能确定其临床效用。