发病危险因素及发病机制

一、高血压发病危险因素

(一)遗传和基因因素

原发性高血压有明显的遗传倾向,据估计人群中至少20%～40%的血压变异是遗传决定的。流行病学研究提示原发性高血压发病有明显家族聚集性。双亲无高血压、一方有高血压或双亲均有高血压,其子女高血压发生概率分别为3%、28%、46%。单卵双生的同胞血压一致性较双卵双生同胞更为明显。

一些研究表明,原发性高血压患者存在着遗传缺陷,如有高血压家族史的正常血压者较无家族史的正常血压者,血细胞游离钙和血小板聚集率明显增高,且部分年轻子女室间隔和左心室后壁增厚,左心室质量指数增加。此种遗传缺陷正是相关基因研究的根据。原发性高血压被认为是一种多基因疾病,这些基因的突变、缺失、重排和表达水平的差异,亦即多个“微效基因”的联合缺陷可能是导致高血压发病的基础。已知或可能参与高血压发病过程的基因称为高血压病的候选基因,据推测可能有5～8种。

(二)我国人群高血压发病的重要危险因素

1.高钠、低钾膳食　人群中,钠盐(氯化钠)摄入量与血压水平和高血压患病率呈正相关,而钾盐摄入量与血压水平呈负相关。膳食钠/钾比值与血压的相关性甚至更强。我国14组人群研究表明,膳食钠盐摄入量平均每天增加2g,收缩压和舒张压分别增高2.0mm Hg和1.2mm Hg。

高钠、低钾膳食是我国大多数高血压患者发病最主要的危险因素。我国大部分地区人均每天盐摄入量12～15g或以上。在盐与血压的国际协作研究(INTERMAP)中,反映膳食钠/钾量的24h尿钠/钾比值,我国人群在6以上,而西方人群仅为2～3。

2.超重和肥胖　身体脂肪含量与血压水平呈正相关。人群中人体质量指数(BMI)与血压水平呈正相关,BMI每增加3kg/m2,4年内发生高血压的风险,男性增加50%,女性增加57%。我国24万成年人随访资料的汇总分析显示,BMI≥24kg/m2者发生高血压的风险是体重正常者的3～4倍。身体脂肪的分布与高血压发生也有关。腹部脂肪聚集越多,血压水平就越高。腰围男性≥90cm或女性≥85cm,发生高血压的风险是腰围正常者的4倍以上。

随着我国社会经济发展和人民生活水平提高,人群中超重和肥胖的比例明显增加。在城市中年人群中,超重者的比例已达到25%～30%。超重和肥胖将成为我国高血压患病率增长的又一重要危险因素。

3.饮酒　过量饮酒是高血压发病的危险因素,人群高血压患病率随饮酒量增加而升高。虽然少量饮酒后短时间内血压会有所下降,但长期少量饮酒可使血压轻度升高;过量饮酒则使血压明显升高。如果每天平均饮酒>3个标准杯(1个标准杯相当于12g乙醇,约合360g啤酒,或100g葡萄酒,或30g白酒),收缩压与舒张压分别平均升高3.5mm Hg与2.1mm Hg,且血压上升幅度随着饮酒量增加而增大。

我国饮酒的人数众多,部分男性高血压患者有长期饮酒嗜好和饮烈度酒的习惯,应重视长期过量饮酒对血压和高血压发生的影响。饮酒还会降低降压治疗的疗效,而过量饮酒可诱发急性脑出血或心肌梗死发作。

4.精神紧张　长期精神过度紧张也是高血压发病的危险因素,长期从事高度精神紧张工作的人群高血压患病率增加。

5.其他危险因素　高血压发病的其他危险因素包括缺乏体力活动等。

二、高血压的发病机制

(一)交感神经系统活性亢进

在高血压的形成和维持过程中,交感神经活性亢进起了极其重要的作用。多种因素使大脑皮质下神经中枢功能发生变化,各种神经递质浓度与活性异常,包括去甲肾上腺素、多巴胺、神经肽Y、5-羟色胺、血管加压素、脑啡肽、脑钠肽和肾素-血管紧张素系统,导致交感神经系统活性亢进,血浆儿茶酚胺浓度升高,阻力小动脉收缩增强。长期处于应激状态如从事驾驶员、飞行员、医师、会计师等职业者高血压患病率明显增高;高血压患者经1～2周休息,血压大多可降低。原发性高血压患者中约40%循环中儿茶酚胺水平升高,肌肉交感神经冲动增强,血管对去甲肾上腺素反应性增加,心率加快。长期的精神紧张、焦虑、压抑等所致的反复的应激状态以及对应激的反应增强,使大脑皮质下神经中枢功能紊乱,交感神经和副交感神经之间的平衡失调,交感神经兴奋性增加,其末梢释放儿茶酚胺增多,从而引起小动脉和静脉收缩,心排血量增加,还可改变正常的肾脏-容量关系,使血压升高。

(二)水、钠潴留

肾是机体调节钠盐的最主要器官,肾潴留过多的钠盐可引起高血压。各种原因引起肾水钠潴留,通过全身血流自身调节,为避免心排血量增高时组织过度灌注,全身阻力小动脉收缩增强,导致外周血管阻力增高,压力利尿钠机制可将潴留的水钠排泄出去。也可能通过排钠激素分泌释放增加,如内源性类洋地黄物质,在排泄水、钠的同时使外周血管阻力增高。这一学说的理论意义在于将血压升高作为维持体内水钠平衡的一种代偿方式。

有较多因素可引起肾水钠潴留,如亢进的交感活性使肾血管阻力增加;肾小球有微小结构病变;肾排钠激素(前列腺素、激肽酶等)分泌减少,或者肾外排钠激素(内源性类洋地黄物质、心房肽)分泌异常,或者潴钠激素(18-羟去氧皮质酮、醛固酮)释放增多。

根据盐负荷后是否诱发高血压的状况,高血压人群可分为盐敏感和盐耐受两类。摄入钠盐后,平均动脉压显著上升者称为盐敏性高血压。许多途径可诱导肾潴留过量摄入的钠盐,使体液容量增加,而个体对钠盐的敏感性存在明显差异,由此可解释过多的钠盐仅使一部分人产生升压反应。

(三)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活

体内存在两种RAAS,即循环RAAS和局部RAAS。肾小球入球动脉的球旁细胞分泌肾素,激活从肝产生的血管紧张素原,生成血管紧张素Ⅰ,然后经肺循环的血管紧张素转换酶(ACE)生成血管紧张素Ⅱ(ATⅡ),ATⅡ在氨基肽酶作用下转变为活性较弱的血管紧张素Ⅲ(ATⅢ),并进而被水解为无活性的片段。ATⅡ是RAAS的主要效应物质,作用于血管紧张素Ⅱ受体,使小动脉平滑肌收缩,刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,通过交感神经末梢突触前膜的正反馈使去甲肾上腺素分泌增加。这些作用均可使血压升高,参与高血压发病并维持。此外,体内其他激素如糖皮质激素、生长激素、雌激素等升高血压的途径亦与RAAS有关。局部RAAS存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁,尤其大动脉之中。除了肾素的来源仍有争论之外,其他成分如血管紧张素原、ACE、ATⅡ等均可在局部合成、分泌。血管壁局部ATⅡ激活平滑肌受体,刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺,从而使血压升高。近年发现,局部RAAS对心脏、血管功能和结构的作用,可能在高血压发生和维持中有更大影响。

(四)内皮细胞功能受损

血管管腔的表面均覆盖着内皮组织,其细胞总数几乎和肝相当,可看作人体内最大的脏器之一。内皮细胞不仅是一种屏障结构,而且具有调节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重建的重要作用。它参与物质交换,维持正常血流;调节血管张力;参与血液凝固和纤溶过程;调节平滑肌细胞的生长增殖;促进血细胞-内皮细胞的黏附作用;参与血管管壁修复和血管重塑;参与免疫调节。内皮素(ET-1)由血管内皮细胞分泌,是迄今所知体内最强的缩血管物质。氧化亚氮(NO)是内皮衍生的血管弛缓因子,具有扩张血管的作用,两者共同协调地调节血管的舒缩,对血压发生重要影响。血压升高使血管壁剪切力和应力增加,去甲肾上腺素和ATⅡ等血管活性物质增多,均可明显损害血管内皮及其功能。内皮受损后细胞变性、增大,内皮细胞的间隙开放使血管通透性增加,血流中大分子物质如低密度脂蛋白、胰岛素以及各种细胞生长因子可进入血管壁;NO与前列环素(PGI2)释放减少,而具有强力缩血管作用的内皮素(ET-1)和血栓素(TXA2)释放增加,导致血管舒张减弱和收缩增强;黏附分子的表达增多造成白细胞、血小板在血管壁黏附、聚集和释放,单核细胞穿入内皮下层;白细胞黏附在血管壁后使血流从层流变为涡流;白细胞的激活则可释放多种细胞因子,如氧自由基、白细胞介素、TNF-α(肿瘤坏死因子)等;此外,内皮的抗血栓形成能力亦明显减弱。这些改变继发于血压升高,系高血压的必然结果,但又促进了动脉粥样硬化的发生和发展。白细胞的黏附和迁移可为动脉粥样硬化的最早期病理改变。因此,内皮功能障碍可能是高血压导致靶器官损害及其合并症的重要原因。

(五)胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是指必须以高于正常的血胰岛素释放水平来维持正常的糖耐量,表示机体组织对胰岛素处理葡萄糖的能力减退。约50%原发性高血压患者存在不同程度的IR,在肥胖、血三酰甘油升高、高血压与糖耐量减退同时并存的四联症患者中最为明显。近年来认为胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压发病的共同病理生理基础,但是胰岛素抵抗是如何导致血压升高,尚未获得肯定解释。多数认为,是胰岛素抵抗是继发性高胰岛素血症引起的,因为胰岛素抵抗主要影响胰岛素对葡萄糖的利用效应,胰岛素的其他生物学效应仍然保留,继发性高胰岛素血症使肾水钠重吸收增强,交感神经系统活性亢进,影响细胞膜钠钾泵和钙泵活性,增加内皮素的合成与释放,影响前列腺素的生成,增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血管物质的敏感性,动脉弹性减退,从而使血压升高。在一定意义上,胰岛素抵抗所致交感活性亢进使机体产热增加,是对肥胖的一种负反馈调节,这种调节以血压升高和血脂代谢障碍为代价。

(六)血管活性物质等影响

上述从总外周血管阻力增高出发的机制尚不能解释单纯收缩期性高血压和脉压明显增大。通常情况下,大动脉弹性和外周血管的压力反射波是收缩压与脉压的主要决定因素,所以近年来重视动脉弹性功能在高血压发病中的作用。现已知,覆盖在血管表面的内皮能生成、激活和释放各种血管活性物质,如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、内皮素(ET-1)、内皮依赖性血管收缩因子(EDCF)等,调节心血管功能。随着年龄增长以及各种心血管危险因素,如血脂异常、血糖升高、吸烟、高同型半胱氨酸血症等,氧自由基产生增加,NO灭活增强,氧化应激(oxidative stress)反应影响动脉弹性功能和结构。由于动脉弹性减退,脉搏波传导速度增快,反射波抵达大动脉的时相从舒张期提前到收缩期,出现收缩期延迟压力波峰,导致收缩压升高,舒张压降低,脉压增大。阻力小动脉结构(血管数目稀少或壁/腔比值增加)和功能(弹性减退和阻力增大)改变,以及影响外周压力反射点的位置或反射波强度,也对脉压增大起重要作用。