冠状动脉痉挛的早期研究历史

1768年Heberden在英国《皇家内科医师》上最先系统描述了以劳力性胸痛为主要特征的一组综合征，即临床表现为与心脏工作负荷增加相关的短暂性胸痛，且胸痛发作时伴有相应导联的心电图ST段压低，随着胸痛症状的缓解，心电图恢复至发作前状态，Heberden将此综合征称之为典型性心绞痛。尽管Heberden的论述中提到了非典型心绞痛的概念，但仅仅是一笔带过，并未详细描述非典型心绞痛患者的基本特征。4年之后Heberden首次报道了20例非典型心绞痛患者，怀疑其可能的病因之一是与冠状动脉痉挛有关。1826年Lethcum首次明确指出心绞痛可能与冠状动脉痉挛有关，此后在19世纪末及20世纪初不断有学者提出冠状动脉痉挛可能是部分心绞痛的原因之一。1927年Glavardin提出冠状动脉痉挛可以导致冠状动脉闭塞，然而由于病理学家在尸检中发现，冠状动脉粥样硬化性狭窄引起心肌缺血是冠心病唯一的病理学基础，因此，冠状动脉痉挛理论逐渐被人们忽视并抛弃。二十世纪三四十年代，陆续有临床医师观察到少数心绞痛患者并不完全具备典型心绞痛的特征，比如在卧位、夜间或休息时发作的心绞痛，运动不会诱发心绞痛甚至可以减轻胸痛症状等。1941年Wilson记录到心绞痛发作时酷似急性心肌梗死的ST段抬高的心电图改变，之后又有学者观察到心绞痛发作时不伴有心电图改变或心电图表现为ST段的抬高等。但当时的观察和研究很零散，疾病命名也很混乱，有自发性心绞痛、卧位性心绞痛、休息性心绞痛、非劳力性心绞痛、梦境性心绞痛、夜间心绞痛等用于描述此类非典型心绞痛。1959年，一位著名且富有传奇性研究经历的美国医生Myron Prinzmetal在《美国医学杂志》正式发表了他对非典型心绞痛的长期研究报告——“心绞痛的变异”。在该报告中，Myron Prinzmetal总结了他本人及其同事长期观察和追踪的20例非典型心绞痛患者以及从250篇非典型心绞痛相关文献中找出的资料完整的12例患者的临床特点和预后，并结合动物模拟实验的结果，对非典型心绞痛的临床特征进行了详细介绍和归纳总结，认为非典型心绞痛的基本临床特征如下：静息状态下发作、在相对固定时段反复发作、发作时伴有心电图ST段抬高以及对应导联ST段压低、胸痛缓解后ST段随即恢复、硝酸酯类药物能缓解症状但只有拟交感神经血管扩张药物能有效预防发作，并正式命名为“变异型心绞痛”，以示其与典型劳力性心绞痛的区别。为纪念Prinzmetal的功绩，变异型心绞痛亦被称为“Prinzmetal心绞痛”。近年来，变异型心绞痛和Prinzmetal心绞痛仍在继续使用，但更多学者倾向于使用血管痉挛性心绞痛或冠状动脉痉挛性心绞痛。

Prinzmetal所报道的上述32例患者中有3例进行了尸检，这3例患者均在反复发作心绞痛后最终因急性心肌梗死导致死亡，尸检时在支配梗死相关区域（也是心电图ST段抬高对应区域）的冠状动脉内发现有不规则的广泛性动脉粥样硬化，残余管腔较小但仍通畅，血管张力较高。据此Prinzmetal推测，变异型心绞痛的病理机制是在冠状动脉中、高度狭窄的基础上由于血管张力增高导致了残余管腔的完全闭塞。尽管之前已有学者提出了冠状动脉痉挛可能是变异型心绞痛的病理基础的假设，但缺乏直接的证据。学风严谨的Prinzmetal并未明确提出冠状动脉痉挛是变异型心绞痛的病理机制，而是采用了在病理检查中明确观察到的中、高度狭窄基础上的“血管张力增高”这一客观现象作为病理基础。直到1962年Gensini报道了首例经血管造影证实的冠状动脉痉挛伴有变异型心绞痛样发作的个案，并在动物实验中模拟了其心电图改变。20世纪70年代初，多位学者报道了冠状动脉造影正常的血管因痉挛而诱发变异型心绞痛，之后尸检资料也得到了证实，在有动脉粥样硬化的狭窄性病变和完全正常的冠状动脉均可因发生痉挛而导致变异型心绞痛发作。至此，已经明确冠状动脉痉挛在变异型心绞痛的发病中起重要作用。Morsen等对76例阻塞性冠状动脉疾病患者的研究发现：①血流动力学监测并未发现变异型心绞痛患者在发作之前有心肌耗氧的增加，当时冠状动脉造影证明有冠状动脉痉挛；②铊扫描检查证明此种发作是由于大面积透壁性心肌灌注不足所致。此灌注不足的区域与发作时ST段抬高导联的分布区域一致，也与冠状动脉造影时证实的冠状动脉痉挛血管所支配的区域完全一致。之后不少报道亦都证实了上述发现。1973年，Cleveland Clinics率先将马来酸麦角碱应用于诱发冠状动脉痉挛，首次成功地模拟出了变异型心绞痛患者的临床表现，但研究结果并未正式发表。直到1976年意大利学者率先报道了用马来酸麦角碱进行冠状动脉痉挛激发试验的结果，进一步确立了冠状动脉痉挛是变异型心绞痛的直接发病机制。