细胞因子和趋化因子在炎症中的作用

细胞因子（cytokine）是一些特定细胞分泌的细胞外信息蛋白，它们的功能是改变其他邻近细胞的行为。因为它们只在局部起作用，在与靶细胞相应受体相互作用时，只需经很短距离，因之血浆中含量极低，很难测出。细胞因子介导的细胞与相互作用可分为旁分泌和自分泌两种。旁分泌是效应细胞通过分泌细胞因子后代影响靶细胞的行为，自分泌则是效应细胞和靶细胞为同一个细胞。

效应细胞释放细胞因子后给靶细胞以信号，使之进行复制或表型改变，除调节细胞增殖外，还影响细胞的骨架排列，细胞形成，收缩性能和细胞外基质蛋白生成等。许多细胞因子对某些类型的细胞具有趋化活性，还有的因子对某些类型细胞的增殖呈抑制性负效应，因此细胞因子精细的平衡调节在保持肺的正常组织结构与功能方面起着十分重要的作用。随着生物医学技术的发展，不断有新的细胞因子被发现，对细胞因子功能的认识被不断的深化和更新。它们在炎症反应，肺的损伤与修复的过程中所具有的重要性已被充分肯定。特别要指出的是在体内细胞因子是联合作用，不可用单个细胞因子的作用推断其最终效应，如转化生长因子－β（TGF－β）在血小板源生长因子（PDGF）存在时刺激成纤维细胞生长，而上皮生长因子（EGF）的存在，则起着抑制细胞生长的效应；靶细胞的状态也影响着细胞因子的最终效应。细胞因子之间相互作用对生长、增殖等生理作用影响的复杂性充分反映了机体的自稳机制（homeostasis）受细胞因子连锁反应和网络的控制，而在病理情况下，若炎症反应使机体的自稳机制被打破，细胞因子的作用则更加复杂。

细胞因子是通过与靶细胞上的特异的高亲合力受体相互作用实现其功能的。这些受体是糖蛋白，定位于细胞膜，具有细胞外、跨膜和细胞内三部分。细胞外部分与细胞因子结合，细胞内部分则启动信息传递的连锁反应。

趋化细胞因子（chemokine）是对特定种类的白细胞有特异性，趋化性吸引作用的细胞因子，与经典的趋化因子不同，后者包括补体因子5a（C5a）、N－甲硫－亮－苯丙氨酸（NFMLP）、白三烯B4（LTB4）、血小板活化因子（PAF）等，它们几乎对所有的白细胞均有趋化作用，其中有些并非由特殊细胞生成的细胞因子。

此外，肺部炎症反应是由于肺受到损伤性刺激产生信息分子，即炎症介质（inflammatory mediators）作用于炎症细胞，而炎症细胞又成为炎症介质的主要来源，再次产生炎症介质，呈级联反应，其致炎的效应也被放大，趋化吸引更多炎性细胞趋向炎症区域，继续发生损伤作用。细胞因子是炎症介质中的主要部分，除蛋白外胺类（如组胺、5－羟色胺）、脂类（如花生四羟酸代谢产物、血小板活化因子等）。蛋白类、蛋白酶类、补体等均有许多成分可起致炎或抗炎作用，属于炎症介质，本节选择了在慢性间质性肺疾病中几个参与炎症形成，导致肺损伤的细胞因子和趋化细胞因子加以介绍。关于有关修复作用的细胞因子将在下节中叙述。

一、主要的促炎细胞因子

（一）肿瘤坏死因子－α（TNF－α）

主要由活化的单核，巨噬细胞以及淋巴细胞，树突细胞产生，为由表及里17kD亚单位形成的多聚体。除细胞毒作用外，TNF－α还有调控内皮细胞和粒细胞以及骨髓细胞系分化，B－淋巴细胞生长，血管新生，引起间质细胞释放胶原酶，激活巨噬细胞等功能。TNF－α还对成纤维细胞有致有丝分裂的活性。它还能刺激多种黏附分子（ICAM－1、ELAM－1、CD11／CD18）等的表达，能刺激产生其他细胞因子（IL－6、IL－8、MIP等）；刺激产生造血集落因子（GM－CSF、G－CSF）；刺激产生PGS、PAF等；刺激产生iNOS引起发热等全身反应。

TNF家族有三个成员：TNF－α，淋巴毒素－α（LT－α）和LT－β。其受体家组中有12个成员，最主要的是P55、P75两种TNF受体（TNFR）。TNF－α和P55TNFR结合后通过鞘磷脂和磷脂酰胆碱－磷脂酶C两个途径进行信号传递；生成脂类介质以完成TNF－α的致炎效应；也可以激活核因子－kappa B（NFκB）或产生氧自由基起细胞毒作用。

（二）白细胞介素－1（IL－1）

IL－1家族有三个成员，IL－1α、IL－1β和IL－1ra主要由活化的单核、巨噬细胞产生。IL－1有两种受体：Ⅰ型和Ⅱ型。它的功能与TNF－α有许多共同点，如能趋化PMN、巨噬细胞和淋巴细胞，引起内皮细胞黏附，刺激成纤维细胞，合成胶原酶等，但TNF－α在致组织损伤、休克、死亡方面作用更大。TNF－α可引起IL－1生成，可表现出IL－1的全部效应，IL－1则可加强TNF－α的作用。低剂量的TNF－α或IL－1都可使内皮细胞和成纤维细胞分泌大量IL－8，加大募集PMN的作用，引起细胞因子的瀑布样效应（cytokine cascade）。

二、主要抗炎细胞因子

（一）IL－10

为重要的抗炎细胞因子。由TH2淋巴细胞受LPS刺激的单核、巨噬细胞产生。它的主要功能是抑制单核、巨噬细胞和PMN分泌IL－1、TNF－α，抑制TH1淋巴细胞产生IL－2、INF－γ等。

（二）IL－12

主要产生的细胞是巨噬细胞和树突细胞，它能调节TH1／TH2细胞免疫应答的平衡，可诱导IFN－γ的产生。也能诱导IFN－γ、IL－8等细胞因子的产生。外源性IL－12的抗炎／抗过敏活性已在小鼠过敏性肺部炎症中显示。

（三）IL－13、IL－18

这些较晚被认识的多功能细胞因子，也存在一定的抗炎特性，但尚未发现它们在慢性间质性肺疾病中的作用。

三、趋化细胞因子（chemokine）

它们的特点是对特定种类的白细胞有特异性，趋化性吸引作用，与经典的趋化因子有所区别，对炎症的发生，发展具有非常重要的意义。趋化细胞因子分为两大类，即alpha，和beta家族。α家族又称CXC家族，其4个保守的半胱氨酸残基中头两个被一个不保守的氨基酸隔开，故以CXC表示。β家族的4个高度保守的半胱氨酸残基不存在这一个不保守的氨基酸，故以CC表示。现在又将仅有单一氨基端半胱氨酸者归为C基序（motif）为C家族，在头两个氨基端半胱氨酸中三个不保守的氨基酸间隔开来的基序归为CX3C家族。此4个密切相关的多肽家族均具有很强的趋化功能，包括中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、自然杀伤（NK）细胞以及T和B淋巴细胞。

（一）CXC家族

CXC家族成员已有13个，多数含有ELR基序（谷、亮、精三个高度保守的氨基酸残基），对PMN有特异性趋化作用，当无ELR基序的细胞因子时则无此特性（表3－2）。

表3－2　人白细胞主要趋化因子

（续　表）

Eos嗜酸细胞；Baso嗜碱细胞；Mo单核细胞；Ma巨噬细胞；En内皮细胞；Ep上皮细胞；F成纤维细胞；Lym淋巴细胞；Tu肿瘤细胞；M肥大细胞
C5a：Complement factor　5a；N－FMLP：N－formy－methionyl－leucyl－phenylolamine；LTB4：Leukotriene B4；PAF：platelet－activating factor；IL－8：interleukin－8；Gro：growth－related oncogenes；ENA－78：epithelial neutrophil activating protein－78；GCP－2：granulocyte chemotactic protein－2；PBP：platelet basic protein；CTAP－Ⅲ：connective tissue activating proteinⅢ；β－TG：beta－thromboglobulin，NAP－2：neutrophil–activating peptide；gamma－interferon－inducible protein，MIG：monokine induced byγ－interferon；MIP：macrophage inflammatory protein；MCP：monocyte chemoatractant protein；RANTES：regulated upon activation normal T cell expressed and secreted substance

IL－8是目前了解较多，具有十分重要功能的趋化因子。多种细胞（单核／巨噬细胞、PMN、T淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等）在许多刺激下均可产生。IL－8为一8kDa无糖多肽，前体为一99氨基酸的肽，经酶切为成熟的IL－8，有77－、72－、70－、69－氨基酸等种类，其中以72－氨基酸者为主要形式，活性最强。PMN存在两种IL－8受体，IL－8RA、IL－8RB，IL－8与二者呈高亲合力结合。IL－8可诱导PMN激活，增加其结合活性，并上调黏附分子，促使PMN黏附于内皮细胞，使PMN趋化致炎症部位，脱颗粒，产生活性氧，引起呼吸暴发，损伤肺实质。发生慢性炎症时，IL－8对血管新生也有调节和促进作用。

（二）CC趋化细胞因子

目前已确认有7个成员，其单体是7～10kDa阳离子肝素结合蛋白。能产生CC趋化细胞因子的细胞列于表3－2中。CC家族主要对单核细胞有趋化活性。在慢性间质性肺病发病中的作用已被确认，可以MCP－1和MIP－1为代表。

1．单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）　具有76个氨基酸的肽，需N端和C端序列共同作用方能对单核细胞发生趋化和活化作用。单核细胞上有对MCP－1特异的受体，当受体配体结合后引起单核细胞的胞浆中自由Ca2＋浓度升高，细胞产生趋化和活化反应。MCP－1对嗜碱、嗜酸、肥大细胞也有趋化活性，也有募集B淋巴细胞和NK细胞的作用。

2．巨噬细胞炎症蛋白－1（MIP－1）　MIP－1是巨噬细胞对内毒素产生反应时，生成的一种结合肝素的细胞因子。与MCP－1同属CC家族。有试验发现博莱霉素处理鼠后的第1周，伴随着肺单核细胞聚集，MIP－1α升高。肺泡巨噬细胞是MIP－1和MCP－1的来源，肺泡上皮细胞和间质巨噬细胞也释放MIP－1。当清除MCP－1或MIP－1α后可使博来霉素致伤动物肺内浸润细胞相应减少30%或35%。当中和MIP－1α可以减少B淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。因此初步可以认为CC家族在炎症发生的早期起重要的趋化作用。