感染性因素

据调查，日本所发生的胆管癌中有50%是因为慢性感染所致。各种感染性病原体所引起的病理变化在肿瘤的诱变过程中的作用也是不可忽略的因素，其作用机制越来越引起研究者浓厚的兴趣。胆管癌好发于肝吸虫、细菌及病毒感染的高危人群，多种感染性因素都可与胆管癌的发生有关联。但胆管癌总体上发病率很低，在病因学的调查上存在一定困难，一些感染性致癌因素至今难以明确。

（一）寄生虫感染

肝吸虫和麝猫后睾吸虫感染与胆管癌发生密切相关。泰国是肝吸虫病和麝猫后睾吸虫病流行的地区，也是胆管癌的高发地区，肝内胆管癌病人常见有华支睾吸虫或麝猫后睾吸虫感染。泰国肝吸虫高发区的胆管癌发病率高达54/10万，而欧美地区仅为2/10万。Juttjudata报道曼谷地区1974－1978年189例胆道疾病中，63例（30.1%）为胆道的恶性肿瘤，其中61例为胆管癌，在泰国，96.7%的胆管癌分布在肝内胆管。泰国的胆管癌与该地区流行的肝吸虫病（麝猫后睾吸虫感染）有关。Elkins指出严重肝吸虫病感染者尤其是男性患者胆囊功能紊乱加上慢性炎症与胆道纤维化是胆管癌形成的重要原因。实验研究证明，感染麝猫后睾吸虫的叙利亚黄金地鼠，若喂以高亚硝胺的泰国人喜爱的酸菜食物，可以在100%的实验动物中诱发胆管癌。

在东南亚，吃生鱼感染肝吸虫者将引起胆道感染、胆汁淤滞、胆管周围纤维化和胆管增生，是导致胆管癌发生的因素之一。在吃富含亚硝酸食物的地区，更增加诱癌的可能。在中华分支睾吸虫感染盛行的地区（如我国珠江三角洲及其附近），可能是肝胆管癌的病因之一。中华分支睾吸虫是一种胆道寄生虫，寄生于肝胆管系统内，寄生在人体内的虫体用其吸盘吸附在胆管壁上，吮吸胆管周围血管丛渗出的组织液或混合黏蛋白、胆汁中的葡萄糖和蛋白质，虫体及其代谢分解产物对胆管黏膜上皮长期刺激，造成胆管上皮损伤、脱落和增生。虫体和虫卵代谢产物、分泌的毒素及虫尸腐败产生的有毒物质，对胆管是化学刺激。这种对胆管的物理与化学刺激的综合作用引起胆管分泌增加，导致胆管黏膜上皮乳头样增生、腺瘤样改变等细胞增生。在日本，中华分支睾吸虫感染已非常少，其感染率在22　043例尸检中仅为0.02%，但其胆管癌发生率并不低，且在病理上未见胆管癌与寄生虫并存的关系。而在中华分支睾吸虫感染盛行的地区如我国四川、广东等南方省份则情况不一样，1956年侯宝璋报道中国香港胆管癌病例的58%有肝吸虫感染。1982年广州朱师晦统计2　214例肝吸虫感染病人，肝细胞癌47例，占2.2%；胆管上皮癌5例，占0.22%。中山大学附属第一医院吴志棉等报道1982－1990年收治中华分支睾吸虫感染合并肝胆道恶性肿瘤19例中，胆管癌16例，其中15例发生在肝门部胆管。故胆道寄生虫病与胆管癌的发病是有一定的地区性关系，而胆道寄生虫病亦可能在影响胆管癌的进程上起作用。肝吸虫引起胆管癌的机制不清，可能与下列因素有关。肝吸虫对胆管壁的物理与化学刺激；肝吸虫感染的胆管上皮对致癌物质的易感性；与患者的内在因素有关，如遗传因素、低蛋白、免疫功能下降等；肝吸虫感染病人酗酒亦是发生胆管癌的高危因素。

（二）病毒

在肿瘤病因的找寻过程中，常考虑是否有病毒性感染的作用。部分胆管癌病人伴有乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性肝炎、肝硬化。HBV感染也可能是胆管癌的病因之一。我们认为其发病机制可能是HBV蛋白的持续高表达导致胆管细胞癌基因表达的失控，影响着细胞恶性转化的过程。但尚没有确凿证据证实胆管癌与HBV的关系，用免疫组化的方法还不能证实在癌组织中HBV基因编码蛋白表达有何重大的意义。

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）分属嗜肝病毒科和黄病毒科。Mason等报道，HBV可感染胆管上皮细胞，在免疫作用下造成病毒性胆管炎，使胆管上皮受到不同程度的损伤；而在慢性丙型病毒性肝炎中也发现增生的胆管上皮细胞中有HCV颗粒。在HCC组织中发现的HBV DNA多以整合状态存在，而于急性肝炎中则为游离型，因此HBV DNA的整合被认为是致HCC的第一步。但进一步研究则表明，其基因在宿主染色体上整合部位并无规律可循，在远离功能区段的染色体部位整合后同样导致肿瘤发生。此后发现HBV DNA的X基因所表达的X蛋白具有反式激活活性，可激活ras、AP－1、c－jun等基因，通过改变细胞信号转导体系或抑制抑癌基因p53的DNA结合功能，使其失活，从而改变细胞癌基因与抑癌基因的平衡，使正常细胞转变成肿瘤细胞。

HCV已被公认与肿瘤发病密切相关，HCV的致癌机制与HBV不同，它属于正链RNA病毒，不整合入宿主细胞的染色体中，也未发现有反式激活转录因子。HCV C蛋白是HCV基因组编码的结构蛋白之一，由191个氨基酸残基组成，是HCV基因组中较为保守的结构区域，HCV C蛋白是一种多功能的调节蛋白，可充当信号传导的靶酶，使细胞的信号传导系统发生紊乱，导致肿瘤细胞增殖和凋亡平衡的失调。目前对于HCV C蛋白致癌的机制，主要集中在HCV C蛋白对癌细胞的转化和增殖过程中癌基因、抑癌基因和细胞凋亡所发挥的作用上。HCV C蛋白具有潜在的致瘤作用，Moriya等用编码HCV C蛋白基因（1b基因型）转入小鼠基因组，转基因小鼠早期出现慢性丙型肝炎的组织学特征，在16月龄后发生了HCC，其病理组织学特征及演变过程与慢性HCV感染致早期HCC相似。我们在以前的研究中也发现HCV C蛋白在肝门部胆管癌组织中的表达明显高于癌旁组织中，HCV感染与肝门部胆管癌的发生密切相关。以上研究均提示HCV C蛋白具有调节细胞生长和分化的作用，提供了其致癌的直接依据。

人类肿瘤的发生不仅与细胞异常增殖和分化有关，也与细胞的凋亡异常有关。肿瘤细胞的自发凋亡是机体抗肿瘤的一种保护机制，也是机体清除病毒的主要方式。陈汝福等研究发现HCV感染促进肝门部胆管癌细胞增殖，抑制细胞凋亡。HCV的主要抗凋亡成分是C蛋白，通过C蛋白抑制肝门部胆管癌细胞凋亡，延长了感染细胞的生存时间，减弱机体的免疫防御机制，从而导致肿瘤的发生。

另外，可能的致癌病毒还包括EB病毒。EB病毒可以长期潜伏在人体内，诱导淋巴样细胞和非淋巴样细胞发生恶性的转化。中国台湾地区是EB病毒高发地区，Jeng收集了本地区5例淋巴上皮瘤样胆管癌（LELC），组织学上可见瘤体中富含淋巴细胞及不同比例的未分化腺上皮细胞和腺体成分，用原位杂交技术在5例LELC的腺样成分中均可检测出EB病毒ER－1蛋白，而在对照的36例非LELC胆管癌组织中ER－1的表达则是完全阴性。LELC的发生说明胆管癌与EB病毒感染有着密切的关系。国内也有研究者在胆管腺癌组织细胞中检测到EB的潜伏膜蛋白（LMP－1）的表达。尽管如此，目前尚无确凿证据证明病毒能直接诱导胆管上皮细胞致癌。而且病毒如何感染胆管细胞、胆管细胞内病毒扩增及病毒蛋白的表达是通过何种途径影响胆管细胞的基因调控，还有待进一步研究。

以前还有学者认为伤寒感染与胆管癌也有一定的关系，其感染者和携带者也可诱发胆管癌，是正常人群发病率的6倍。