二、人类基因组结构与变异
基因组（genome）是指一个单倍体细胞的所有DNA，或者一个双倍体细胞DNA组成的一半。原核生物基因组就是原核细胞内构成染色体的1个DNA分子，真核生物基因组包括细胞核基因组和细胞器基因组，在人类中就是细胞核基因组和线粒体基因组。
（一）人类基因组的结构
基因组DNA总长度约3×109bp（碱基对），现已查明其含有2万～2．5万个基因。根据DNA序列特征，可以把基因组DNA分为单一序列DNA和重复序列DNA。人类基因组DNA 70%～80%是基因外DNA，且一般都是高度重复和中度重复。20%～30%属于基因或基因区域内的单一序列DNA，其中外显子编码序列的比例少于10%。
1．单一序列单一序列（unique sequence）又称为非重复序列或单拷贝序列，多为编码蛋白质（包括酶）的结构基因。
2．重复序列因为含的A，T或G，C的比例较高，在氯化铯（cesium chloride，CsCl）密度梯度离心时，这类序列的位置是在DNA主带的两侧，像DNA主带的卫星而得名。因而，重复序列属于卫星DNA。按其重复程度，又可以分为下列3种。
（1）轻度重复序列（slightly repetitive sequence）指1个基因组内有2～10份拷贝，但有时2～3份拷贝的DNA序列也被视做非重复序列。例如，组蛋白基因、人的珠蛋白（血红蛋白）基因、癌基因都属于轻度重复序列。
（2）中度重复序列（intermediate repetitive sequence）这类序列通常是非编码序列，在长度和拷贝数上有很大的差别。但也包括一些蛋白质基因和RNA基因，如免疫球蛋白基因以及rRNA基因和tRNA基因。
中度重复序列又可分为2种类型：一种是短分散重复序列，长度300～500 bp，例如Alu家族由300 bp的短序列组成。在1个基因组中有30万～50万份的拷贝，其作用可能与转录调节、DNA复制启动以及hnRNA的加工有关。另一种是长分散重复序列，长度5．0～7．0 kb，例如KpnⅠ家族，长度6．5 kb，拷贝数3 000～4 800个，其功能不详。
（3）高度重复序列（highly repetitive sequence）是一种简单的重复序列，通常由很短的重复单位（repetitive unit，也称核心序列，core sequence）串联组成，长度为2～300 bp，在基因组中重复可达数十万次。这类序列又称为卫星DNA（satellite DNA），散在分布于整个基因组。
（二）群体中基因组的变异与多态性
对于单一个体而言，其染色体DNA序列是个体特异性的，终生不变，并按孟德尔规律世代相传。其中线粒体DNA则按母系规律遗传。
按照DNA序列特征，可以将DNA多态性分为长度多态性和序列多态性两大类。但是，长度多态性也属于序列多态性。
1．DNA片段长度多态性（DNA fragment length polymorphism）这是一类重复序列，同一基因座的不同等位基因之间，因核心序列的重复次数有变异，因而等位基因片段的长度不同，故这类序列又称为数目可变的串联重复序列（variable number of tandem repeats，VNTR）。它包括小卫星（minisatellite）DNA和微卫星（microsatellite）DNA。
（1）VNTR序列习惯上将这类序列特指小卫星DNA，其核心序列为10～100 bp，不同等位基因的重复次数变化很大。在所有染色体上均有分布，多位于染色体近端粒区，但也可分散在基因组的其他位置。此类序列约占整个基因组序列的10%。
（2）STR（short tandem repeats，STR）序列属于微卫星DNA的一类VNTR序列，其核心序列常为2～6 bp，不同等位基因的重复次数为10～60次，在内含子及基因间隔区内多见。目前发现有核心序列为3 bp的STR存在于基因编码序列内。据研究，在人类基因组中有5万～10万个STR基因座，平均20 kb就出现1个，其等位基因长度在100～300 bp。
（3）大片段重复序列最具代表性的就是CNV（copy number variations）序列。2003年以来，研究发现某些DNA片段的长度有从kb至Mb规模的变异。这些变异可以是片段的缺失、插入、重复和复合性的变异，被称为拷贝数变异序列或拷贝数多态性。
2．DNA序列多态性（sequence polymorphism）它是指同一个基因座的不同等位基因或不同基因组DNA序列的同一位置上的碱基序列出现个体差异。此类多态性分布广泛，在基因组编码区和非编码区内均有存在。在法医学领域中应用广泛的是线粒体DNA非编码区的序列多态性、某些编码基因（如ABO血型基因、HLA系统基因等）的多态性和人类基因组SNP（single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性）。
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