对比剂种类

目前临床应用的碘对比剂，其基本结构单元是含碘苯环（3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸）。对比剂的结构特征可将其分为离子型与非离子型两类（表11-1）。离子型对比剂水溶性差，其苯环结构中含阴离子的羧基（-1价），阳离子（＋1价）通常为Na＋或甲基葡胺）。而非离子型对比剂分子不含离子基团，因而具有亲水性，可溶于溶液中。高渗离子型对比剂如泛影葡胺（cadiografin），低渗非离子型对比剂如碘海醇（iohexol即omnipaque欧乃派克）、碘普罗胺（iopromide即ultravist优维显）、碘美普尔（iomeprol）、碘帕醇（iopamidol即碘必乐）、碘喷拖（iopentol）、碘佛醇（ioversol）、碘昔兰（ioxilan）、碘比醇（iobitridol）等，低渗离子型对比剂如碘沙葡胺（ioxaglate）。

表11-1　碘对比剂的类型

Panos等研究比较了应用低渗对比剂（low osmolar contrast media，LOCM）和高渗对比剂（high osmolar contrast media，HOCM）时CIN的发生率。入选的1　298例患者中，包括539的例氮质血症和263例糖尿病患者。结果显示，肾功能正常的患者（伴或不伴糖尿病）应用低渗或高渗对比剂后，两组CIN的发生率无明显差异，但术前Scr＞142μmol／L的患者，LOCM组CIN的发病率显著低于HOCM（分别13%和28%，P＜0．05），提示LOCM肾毒性要低于HOCM。Barret和Carlisle通过对对比剂试验荟萃分析表明：HOCM渗透压＞1　500mOsm／kg，比LOCM渗透压＜915mOsm／kg，在危险病人中CIN发生率更高。这个分析结论由Rudnick等在最大规模的试验中得到证实。该试验证明原有肾病或伴有糖尿病的患者使用LOCM发生CIN的危险低。目前，我们应避免在CIN高危患者中使用HOCM。

目前临床上应用的还有等渗性对比剂（iso osmolar contrast media，IOCM），渗透压＝290mOsm／kg，如碘克沙醇（visipaque威视派克，iodixanol）、碘曲仑（iotrolan伊索显，isovist）等，它们与血浆渗量浓度相等。2003年Aspelin等的NEPHRIC研究比较IOCM和LOCM对肾功能的影响，该研究包括行冠脉造影的129例糖尿病合并肾功能不全的患者（男性Scr为133～309μmol／L，女性为115～309μmol／L），随机分为LOCM碘海醇组64例和IOCM碘克沙醇组65例，结果在冠脉造影后，Scr升高的最大峰值IOCM组为11．5μmol／L，LOCM组为48．6μmol／L，两组比较差异有高度统计学意义（P＝0．001）。如以Scr升高＞44．2μmol／L为CIN诊断标准，IOCM组CIN发病率为2／64（3%），LOCM组为17／65（26%），两组比较差异有高度统计学意义（P＝0．002）；如以Scr升高＞88．4μmol／L为CIN诊断标准，IOCM组CIN发病率为0，LOCM组为15%，两组比较差异也有高度统计学意义（P＝0．002），提示高危人群（指原有肾功能不全）行血管造影应用IOCM CIN发病率要低于LOCM。这个多中心、随机、双盲的研究的结果的公布虽然很鼓舞人心，但是依然不能得出IOCM碘克沙醇是预防CIN的最佳选择的结论。2006年发表于JACC的RECOVER研究再次证实了碘克沙醇较碘沙葡胺在预防肾功能方面的优越性，但这个单中心的临床试验相比多中心（25个）双盲的肾脏损害患者血管造影（CARE）研究在信服力上还是相形见绌。

CARE研究于2007年6月在Circulation上发表，共观察了414名高危患者，他们的GFR均＜60ml／min且需要进行血管造影，他们随机接受了碘帕醇或碘克沙醇。除了肾功不全，170名患者还合并糖尿病。观察终点为对比剂诱导的肾病，其定义分为三种：增加血清肌酐浓度超过5mg／L，血清肌酐水平升高超过25%，或肾小球滤过率降低超过25%。结果显示，按各种方式定义的CIN发生率在两研究组间均无统计学差别；对于合并糖尿病患者的CIN发生情况进行亚组分析组间无显著差别。CARE研究并未再次证实IOCM碘克沙醇的优势，反而在给药后血清肌酐峰值平均增加量和GFR平均下降量方面显示出有利于LOCM碘帕醇的趋势。在2007年TCT大会上Richard Solomon教授再次针对CARE研究进行了声明：采用碘克沙醇这种等渗的非离子型对比剂，并未减少已有肾衰竭患者在进行血管造影中的风险。这一结果来自于一系列比较LOCM，如碘帕醇和碘沙葡胺、IOCM碘克沙醇在对比剂高危患者中使用的研究。虽然组间无明显差异，但是接受碘帕醇患者肌酐增加程度明显小于碘克沙醇。碘帕醇组肌酐增加程度为（0．07±0．22）mg／dl，而碘克沙醇组为（0．12±0．23）mg／dl。基于这些数据我们有理由认为，较便宜的LOCM能够在适当剂量和适当拮抗治疗的情况下，在高危患者中发挥良好的效果。

2008年ACC公布了第一个研究PCI术中对比剂性肾损害的随机临床试验：对比剂和冠状动脉血运重建术后的肾毒性（CONTRAST）研究，共入选324例需行PCI治疗的冠心病患者，而且至少是轻度肾功能不全（（血清肌酐浓度≥1．5mg／dl）或估测肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜60ml／（min·1．73m2）。患者随机入选IOCM组（碘克沙醇）或LOCM组（碘美普尔），术前和术后均用生理盐水水化。结果显示两组CIN发生率相似（22．2%vs　27．7%，P＝0．25），严重的CIN发生率也无显著性差异（6．2%vs　3．7%，P＝0．30），需要进行透析治疗的患者比率均较低（1．9%vs　0．6%，P＝0．31）；平均住院天数相近（6．3天vs　6．5天，P＝0．59）。90天随访发现两组患者的临床预后亦相似，在心脏病发作、死亡和再次冠脉手术无论单独还是联合，其发生率均无明显差异。提示IOCM对已有肾功能不全而行PCI的患者不能有效地防止CIN的发生，而采用水化、LOCM的方法或许更有效。

目前更进一步研究表明，对比剂的肾毒性除了跟渗透浓度有关外，还跟其黏稠度有关。黏稠度由溶质颗粒的浓度、形状、与溶液的作用及溶质颗粒之间的作用所决定，与温度变化成反比，但与碘浓度成正比。高渗性泛影葡胺黏稠度为5～6mPa．s，低渗性碘海醇黏稠度为4．5～6．5mPa．s，等渗性对比剂碘曲仑、碘沙醇黏稠度为9mPa．s。Solomon教授发现，尽管均应用渗量浓度相似的LOCM，但应用碘海醇组的CIN发病率明显高于应用碘帕醇组，其原因就是因为前者黏稠度要高于后者；同样，IOCM碘克沙醇与LOCM碘帕醇相比，CIN发病率无明显差异，原因就在于前者的黏稠度较后者为高。因此，对比剂可能会由于黏滞度高而增加停留在微血管的时间，而产生毒性作用。