功能性下丘脑性闭经

【发病机制】　功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic　amenorrhea，FHA）是一种好发于年轻女性的最常见的低促性腺激素性闭经，以精神性闭经最多见，其次是运动性闭经、精神神经性厌食及和假孕、消瘦有关的闭经。各种异常刺激如突然的精神刺激、剧烈运动、过度的恐慌、忧郁，通过大脑神经内分泌系统的多种渠道，直接或间接的引起下丘脑的Gn－RH脉冲式分泌异常，导致垂体促性腺激素分泌异常，FSH与LH水平下降，LH峰消失，导致闭经。

【诊断及鉴别诊断】　下丘脑功能性闭经多发生在从事脑力劳动者、长跑运动员、芭蕾舞演员或受到突然的精神刺激者，可发生在极度劳累或剧烈运动后，年轻未婚女性多见，青春期前后好发。表现为继发性闭经伴有消瘦、体重减轻、营养不良等。

首先需排除下丘脑、垂体的器质性病变。详细了解病因、病情的发展过程、临床表现及辅助检查，结合有关激素测定，加以分析。典型的下丘脑功能性闭经患者，血FSH及LH偏低或接近正常，卵巢功能低下或有一定功能。不典型下丘脑功能性闭经患者，血LH高而TSH低，类似PCOS，少部分患者表现为FSH及LH偏高接近卵巢早衰。

超声检查显示双卵巢正常大小，卵巢内有小囊泡存在，但＜10个，直径2～8mm可分布于整个卵巢，间质回生不增强，可与PCOS鉴别。

【下丘脑功能性闭经的分类】　分为精神性闭经、假孕、神经性厌食症和运动性闭经。

（一）精神性闭经

【发病机制】　有的患者个人的耐受力差、神经内分泌系统功能不稳定，如下丘脑－垂体－卵巢轴的功能减弱。如果遇到精神刺激，增加精神上的压力，激活了交感神经系统，更使下丘脑－垂体－卵巢轴的功能失调，引起CRF的增高，而增高的CRF和β－内啡肽共同抑制生殖调节，使下丘脑GnRH脉冲式分泌减少，LH脉冲率和幅度的减少。促性腺激素释放激素的分泌脉冲频率的减少，LH水平的下降，使FSH和LH不能产生协同作用，促使卵巢分泌雌激素。因此下丘脑－垂体释放LH的机制障碍可引起雌激素低落的内分泌变化。最终导致闭经。

【诊断与鉴别诊断】　该类患者常有精神刺激史，仅有月经稀发与闭经，可有不孕及体重减轻。有关检查示血皮质醇水平较高，但无相关临床症状；促性腺激素释放激素刺激试验示垂体有反应或对外源性GnRH反应迟钝。

常用人工周期治疗产生撤药性阴道流血给予精神安慰，同时也可以调节垂体－卵巢轴的功能，然后给诱导卵泡发育的排卵治疗。一般患者用天然的Gn－RH替代下丘脑分泌GnRH不足。

（二）假孕（pseudocyessis）

患者渴望生育而出现抑郁、闭经、乳汁分泌，可有恶心呕吐、食欲缺乏等早孕样反应，是一种典型的神经内分泌疾病。在患者认为怀孕时检查可见BBT持续高温相，血中PRL和LH分泌脉冲幅度增高，E2及P水平维持在黄体期，但患者得知自己未怀孕，其上述激素水平可急剧下降，随之月经可来潮。

（三）神经性厌食症（anorexia　nervosa）

又名神经性厌食综合征（Anorexia　nervosa　syndrome）、癔症性消化停止综合征、消瘦综合征。是一种精神神经内分泌紊乱性疾病。近20年来本病在西方国家发病率较高，常见于15～24岁的青年妇女，一般＜25岁。普通人群成年妇女中该病的患病率为1%～2%，男女之比为9∶1，在我国也有逐年增加的趋势。

【发病机制】　病因尚不清楚，但患者的社会文化因素、心理因素及生物学因素等在发病中起着重要作用。年轻女性因为各种原因追求苗条，对肥胖产生恐惧，因而产生自我体像评价障碍，过度减肥和节食，不愿社交和封闭自己。上述社会文化因素、精神因素、心理障碍加上遗传因素作用，共同导致患者的厌食，以致影响中枢和外周多个内分泌腺体的变化，继而导致神经内分泌紊乱和内分泌腺激素的代谢异常，出现营养状况低下，出现多系统并发症，甚至危及生命。对内分泌的影响变化主要有：

1．下丘脑－垂体－卵巢轴功能异常　由于促性腺激素的分泌明显低下，LH的效率与幅度均明显减少，卵巢分泌雌激素较少。大多数患者表现出垂体对外源性GnRH呈现出无反应型，提示中枢性GnRH受抑制是这种下丘脑－垂体－卵巢功能异常的主要原因。少数患者垂体对外源性GnRH呈现延迟的正常反应或反应过强。可能与下丘脑功能受损害的程度不同有关。下丘脑－垂体－卵巢轴功能的变化不仅影响卵巢分泌的E2，还使能与雌激素受体结合的羟雌醇增加，导致E2生物效应降低，即羟雌醇起了内源性抗雌激素作用。

2．下丘脑－垂体－肾上腺轴功能异常　血中的皮质醇明显增加，但昼夜节律正常，而肾上腺雄激素分泌下降。尿中游离皮质醇浓度较正常人的3倍。

3．下丘脑－垂体－甲状腺轴功能异常　血清T3和T4均可低于正常值，以T3下降更明显，导致体温降、脉率缓慢等甲状腺功能低下状态。TSH无明显变化。

除此之外，一些细胞因子如IL－6，IL－1，TNF及激素如胆囊收缩素CCK及雌激素、胰高血糖素和肾上腺素等都参与了本症的发病。

【诊断与鉴别诊断】

1．临床表现　常见于青春期或青年女性，年龄范围15～30岁，来自中上层家庭。迷恋消瘦体型，过分地限制饮食，诱发呕吐，甚至几乎不进食。消瘦明显，至少比原来体重下降25%，甚至40%以下。患者厌食，顽固性拒食或出现其他饮食功能障碍的症状。可伴有呕吐或腹胀、腹痛、恶心、呃逆等腹部症状，可并发食管炎或溃疡、胰腺炎等。常伴有皮肤干燥、发黄、毛发脱落、细软、低血压、低体温、便秘，亦可有腹泻；畏寒、心动过缓、情绪容易激动、性格内向、抑郁、神经性贪食或其他神经症状。患者进行性消瘦，体重日益减轻。闭经为最主要的表现（原发或继发），伴不同程度的性征消退。性功能障碍，月经紊乱或完全闭经。除上述表现外，还可出现泌尿系统、内分泌系统、骨骼系统、血液系统以及代谢并发症，最后呈严重恶病质。

2．辅助检查　内分泌检查见：雌激素、孕酮水平减低；无LH脉冲性分泌，应用GnRH刺激后LH反应减低；CRH升高，皮质醇上升；GH亦升高，而IGF－1下降；T3水平下降，T4与TSH正常，r　T3升高，但TSH对TRH反应延迟；血1，25－（OH）2－D3减少；FFA升高，leptin明显下降。

代谢方面，体内的精氨酸和半胱氨酸水平下降，而谷氨酸、蛋氨酸、组氨酸等水平明显上升。其他如TNF－a及IL－6等亦有相关变化。

本症患者头部MRI可发现低体重期脑容积减少，尤以脑灰质为重，此改变被认为是不可逆的。

3．我国有学者提出的诊断标准　发病年龄＜25岁（最常见于14～19岁），女性占95%以上；厌食，日进食量＜150g，体重丧失25%以上；患者对进食和体重抱有极端的不关心，不顾饥饿和他人劝慰，否认自己的病态，对体重下降和拒食行为认为是享受，因而患者常伴低血钾和心律失常；女性患者均出现闭经，而25%的患者的闭经始于大量体重丧失之前；排除其他躯体和精神疾病是前提。而美国精神病学协会提出的诊断标准包括：肥胖恐惧；对自己体形和体重的认知障碍；体重低于理想体重的85%（或BMI≤17．5kg／m2）；继发性闭经。

临床上可参考上述诊断标准，结合临床表现和辅助检查作出诊断。

在诊断之前还必须进性下列相关鉴别诊断：原发性内分泌疾病如垂体前叶功能减退症、Addison病、甲状腺功能亢进症及糖尿病等；胃肠道疾病、慢性感染如结核、肿瘤性疾病如淋巴瘤、其他疾病如AIDS、脑血管畸形以及下丘脑肿瘤等。

本症的治疗一般采取包括药物、营养、心理及并发症治疗在内的综合治疗措施。

（四）运动性闭经（exercise－related　amenorrhea）

此症常见于女性运动员，由于长时间参加剧烈的体育训练或比赛活动，使下丘脑垂体功能出现异常，引起月经初潮推迟或正常月经出现暂时的月经紊乱以至闭经。在长跑运动员中闭经的发生率可高达59%，而芭蕾舞演员则高达79%。

【发病机制】　运动训练使血中的NE和E增高，后者对下丘脑－垂体－卵巢轴产生作用；运动应激使CRF－ACTH分泌亢进，皮质醇增高，后者可致使Gn－RH及促性腺激素功能下降，导致生殖功能紊乱，同时雄激素上升，对下丘脑和垂体产生反馈抑制作用，使FSH降低，导致卵泡发育差，E2亦下降，而CRF分泌亢进亦使内源性阿片肽活性增强，抑制GnRH、促性腺激素和卵巢的甾体分泌；过度的大负荷训练加上饮食对脂肪的控制，使体脂减少过度，以至不能维持月经和排卵。

【诊断与鉴别诊断】　根据患者的运动史和上述表现及有关检查此症不难诊断，但应排除器质性疾病。

【治疗】　给予运动调整、积极的心理疏导及合理的营养膳食可有效，对闭经3个月以上者可用雌、孕激素的序贯人工周期治疗。