胚胎来源免疫细胞移植进行肿瘤继承免疫治疗的研究进展

大量的临床和实验研究证实，荷瘤机体的免疫功能，随着肿瘤症程进展，呈进行性抑制趋势。如何重建荷瘤机体的抗肿瘤免疫功能是肿瘤免疫治疗研究的核心内容。20世纪80年代兴起的肿瘤生物治疗——第4代肿瘤治疗模式将肿瘤治疗学引入了一个崭新的时代，其中最突出的成就即肿瘤过继免疫疗法。以Rosenberg为代表开展的LAK、TIL及基因修饰TIL过继免疫治疗多种常规治疗无效晚期的肿瘤患者取得的显著疗效，引起了举世关注。此项技术需要通过生物工程技术获得大量高纯度人工合成IL－2经过长期的体外培养扩增获得足量的免疫活性细胞回输才能达到目的，因而成本昂贵。目前此项研究仍在深入进行。国内少数有条件的单位也在开展这方面的研究。这无疑代表着肿瘤治疗领域一个极有前途的研究方向，但在国内推广尚有一定困难。胚胎来源免疫细胞，组织及器官移植进行肿瘤过继免疫治疗，是肿瘤过继免疫治疗的另一颇具前景的研究内容，具有技术简便，成本低，易于推广的特点。近年来，国内已有不少作者采用胚胎来源肝、脾、胸腺进行了细胞组织水平到带血管蒂器官移植用于晚期恶性肿瘤治疗的研究，取得了一定的疗效，逐步引起了人们的重视。

（一）胎肝细胞移植（FLT）的研究概况

1958年，Uphoff首先对致死剂量射线照射的小鼠输注胎肝细胞后取得了促进造血恢复的显著疗效。从此，人们对采用胎肝细胞移植应用于造血系统疾病及恶性肿瘤患者放疗、化疗后造血抑制恢复治疗进行了广泛研究。随后的研究发现，FLT不仅具有重建造血的功能和作用，同时具有重建免疫功能的作用。吴祖泽等研究发现，FLT具有重建T、B淋巴细胞的功能。他们对胎肝细胞与骨髓造血干细胞的增殖分化特性进行了比较研究，发现胎肝、脾结节生成细胞具备了多种造血干细胞或淋巴髓系干细胞的基本特性。胎肝细胞中还含有少量巨噬细胞和淋巴细胞，妊娠5个月以后，T淋巴细胞含量逐渐增高，并认为这是FLT用于治疗某些造血障碍或免疫缺陷病具有重建造血功能和免疫功能的物质基础。胎肝细胞的这些特性，尤其是其具有的免疫重建功能，使FIT应用于改善肿瘤患者的免疫功能受到重视。近年来，FLT应用于肿瘤治疗的研究报道已越来越多。

（二）胎脾细胞移植治疗肿瘤的研究情况

1．脾与肿瘤生长关系的研究　Old等率先研究脾对肿瘤生长的影响，迄今已有30年的历史。其间不少学者对脾在肿瘤免疫中的作用做了大量实验和临床研究，意见尚未能趋于一致。他们认为脾在肿瘤免疫中有正、反两方面的功能。随着对脾外科、脾功能的深入研究，多数学者趋于肯定脾的抗肿瘤免疫功能。脾是机体最大的免疫器官，Th、Ts细胞成熟的场所，其分泌的抗体，Fibronetin、Tufftsinr－INF和IL－2等免疫因子及LAK和NK等肿瘤杀伤细胞在肿瘤免疫中发挥着重要作用。葛依工等在研究脾脏切除对大鼠W256肉瘤生长影响时发现，切脾组的肿瘤接种成活率，肿瘤直径大小明显高于对照组，同时，前者的外周血T细胞亚群变化在术后表现为全T和Th细胞减少，Ts细胞轻度升高，接种肿瘤后持续低水平，与无瘤及有瘤对照组有非常显著差异（P＜0．001）。这与我们曾经进行的脾对肿瘤生长影响的研究结果一致。他们还发现，切脾后T细胞亚群表现出的Th／Ts比例下降与肿瘤的扩散转移呈正相关，Lersch报道荷瘤小鼠脾内淋巴细胞随着肿瘤生长呈进行性下降与我们的结果一致。以上研究表明，脾在肿瘤免疫中发挥着重要作用。

2．胎脾细胞移植治疗肿瘤的研究　基于对脾在肿瘤免疫中发挥的作用的认识，许多学者相继开展了胎脾细胞、组织移植用于肿瘤治疗的临床和实验研究。马绪娴等报道，采用胎脾细胞移植治疗9例各类晚期恶性肿瘤患者，均有不同程度好转。笔者在研究脾对肿瘤生长影响中也观察到，胎脾细胞移植能显著抑制肿瘤生长。此外，有学者还进行了胎脾细胞移植特征及途径的研究，发现细胞移植以静脉途径为佳，肌肉及腹腔注射次之，组织片移植以网膜内包埋效果最佳，HVGR及GVHR均少见。关于脾细胞移植作用机制等仍在研究中。

（三）胚胎胸腺移植治疗肿瘤的研究概况

免疫器官中与肿瘤免疫关系最密切，研究最深入的就是胸腺。胸腺是中枢免疫器官及T细胞发育、成熟的场所，对细胞免疫乃至整个免疫调节均起着决定性作用。

1．胸腺与肿瘤生长关系研究　　胸腺功能状态与肿瘤的发生密切相关，肿瘤发生可以导致胸腺萎缩，胸腺素水平低下或类似胸腺因子缺乏。新生鼠摘除胸腺或致死剂量射线照射胸腺处理后的实验动物均可促进肿瘤转移。移植胚胎胸腺或胸腺上皮细胞及注射胸腺素等能延续胸腺萎缩，重建免疫功能。以上研究说明胸腺在肿瘤免疫中确实发挥着极为重要的作用。

2．胚胎胸腺移植在肿瘤治疗中的应用　　胚胎胸腺移植用于肿瘤治疗，不少学者进行了大量研究。周士福等对14例肿瘤患者进行胚胎胸组织移植治疗，46h后即可见免疫指标改善，患者病情得到不同程度缓解和好转。宋汝哲等采用胎胸腺组织网膜肉移植治疗晚期恶性肿瘤10例，也获得了同样的疗效。刘敦贵等分别采用了细胞移植，组织移植及带血管蒂胸腺移植治疗晚期肝癌，取得了部分病例肿瘤显著缩小，平均生存期延长6个月的疗效。说明胚胎胸腺移植是肿瘤免疫治疗的一条有效途径。

此外，有学者尚对胚胎来源免疫器官不同胎龄的活性、保存时间等特性进行了研究，发现妊娠5个月以后的胎儿器官活性较好，对于移植途径的研究表明胎肝细胞，脾细胞移植以静脉输注为佳，胸腺细胞以肌内注射为佳，脾及胸腺组织移植以网膜内包埋为佳。

以上这些研究均为利用胚胎来源免疫器官移植进行肿瘤过继免疫治疗提供了宝贵的理论和实验依据，有助今后的进一步研究。