植物来源的抗肿瘤药

1．长春瑞滨　长春瑞滨（Vinorelbine，NVB）主要用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及难治性淋巴瘤、卵巢癌。

（1）一般药理学特点：长春瑞滨为半合成的长春花生物碱，作用机制与VLB和长春新碱（Vincristine，VCR）基本相同，主要通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。药物对神经细胞的微管影响较小，故神经毒性较低。不良反应：①骨髓抑制为主要剂量限制毒性，表现为白细胞减少；②胃肠道毒性主要表现轻微的恶心、呕吐、便秘；③神经毒性，一般常见腱反射消失，偶见下肢感觉异常；④呼吸道毒性，可引起呼吸困难和气管痉挛，常于注药后数分钟或几小时内发生；⑤具有很强的局部刺激性，常用剂量（按体表面积30mg/m2）时，注射部位静脉炎发生率为18%；⑥其他不良反应如脱发、转氨酶升高、下颌痛等。使用长春瑞滨时，必须严格经静脉给药，但药物对静脉有刺激性，应避免药液外漏，要求先用生理盐水稀释至1.5～3.0mg/ml（用于静脉注射）或0.5～2.0mg/ml（用于静脉滴注），短时间（6～10min）内经静脉输入，然后用至少75～125ml生理盐水冲洗静脉。

肾功能不全者应慎用；妊娠期或准备妊娠的妇女禁用此药，用药期间不宜哺乳；严重肝功能障碍者禁用。该药可导致白细胞减少、机体免疫力下降而不能抵抗感染，故用药期间不应进行预防接种，当粒细胞＜3×109/L时，应暂停。

（2）时辰药理学特点：因长春瑞滨作用机制与VLB和VCR基本相同，而VLB和VCR的最佳耐受时间分别为相当于人类活动周期的11:00和17:00。故在给予长春瑞滨时，最好选择在10:00—22:00。

2．拓扑替康　拓扑替康（Topotecan，TPT）主要用于小细胞肺癌、晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌等的治疗。

拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase-1，Topo-1）抑制药。Topo-1可诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，拓扑替康可与Topo-1-DNA复合物结合并阻止这些单股断链的重新连接，其细胞毒作用发生在DNA的合成中，为S期细胞周期特异性药物。

拓扑替康不良反应较多。①血液系统：有白细胞减少，血小板减少，贫血等反应。②消化系统：恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。③皮肤及附件：脱发、偶见严重的皮炎及瘙痒。④神经肌肉：头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛、感觉异常。⑤呼吸系统：可致呼吸困难。⑥肝脏：有时出现肝功能异常，转氨酶升高。⑦全身：乏力，不适、发热。⑧局部：静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。⑨变态反应：罕见变态反应及血管神经性水肿。应用时须特别注意：①拓扑替康必须在对肿瘤化学治疗有经验的专科医师的特别观察下使用，要求对可能出现的并发症必须能够明确的诊断并具备适当处理的设施与条件；②治疗期间要监测外周血常规，并密切观察患者有无感染、出血倾向的临床症状，如有异常应适当减少药量或停药；③拓扑替康是一种细胞毒抗肿瘤药，打开包装及配制注射液时应穿隔离衣，戴手套，在垂直层流罩中进行。如不小心沾染在皮肤上，应立即用肥皂和清水清洗，如沾染在黏膜或角膜上，用水彻底冲洗。对喜树碱类药物或其任何成分过敏者、严重骨髓抑制中性粒细胞＜1.5×109/L者及妊娠、哺乳期妇女禁用。

3．伊立替康　伊立替康（Irinotecan，CPT-11）可作为晚期大肠癌的特效药使用，对于经氟尿嘧啶化疗失败的患者，伊立替康可作为二线治疗药物使用。同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。

（1）一般药理学特点：伊立替康是Topo-1的特异性抑制药。伊立替康在大多数组织中经羧酸酯酶的作用产生SN-38（其活性代谢产物），SN-38对Topo-1的抑制活性是伊立替康的100～1 000倍。伊立替康和SN-38的细胞毒效应是通过与DNA-Topo-1复合体的稳定结合，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤，最终导致细胞死亡。体内和体外研究均证实，伊立替康具有较广的抗瘤谱与很强的抗瘤活性，伊立替康及SN-38对表达多药耐药的肿瘤均依然有效。

伊立替康的不良反应：①可致白细胞、血小板减少、贫血及骨髓严重抑制或合并严重感染。②可引起腹泻、恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、肠麻痹、口腔炎等，可能出现重症腹泻引起的水电解质紊乱，终致循环衰竭。③可引起肺炎、呼吸困难，有时出现皮疹、瘙痒、脱发、皮肤色素沉着、水肿等。④有时出现麻木感等周围神经损害及头痛、眩晕、倦怠、发热、出汗、颜面潮红等。⑤可能出现糖尿、蛋白尿或血尿。⑥实验室检查可有天冬氨酸氨基转移酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、丙氨酸氨基转移酶（glutamate-pyruvate transaminase，GPT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、胆红素、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、BUN、肌酐升高，电解质、尿酸异常，总蛋白、白蛋白减少。应用时注意：①不能静脉注射，静脉滴注时间必须控制在30～90min。②在伊立替康治疗期间，每周应查全血细胞计数，应使患者了解中性粒细胞减少的危险性及发热的意义，一旦出现发热性中性粒细胞减少症，体温超过38℃，中性粒细胞计数＜1.0×106/L时，应立即住院静脉滴注广谱抗生素治疗。③治疗前及每周期化疗前均检查肝功能，每次用药前应预防性使用止吐药。④骨髓抑制合并感染、腹泻、肠麻痹、肠梗阻、间质性肺炎或肺纤维化、大量腹水或胸腔积液患者及对该药过敏者禁用。⑤孕妇及哺乳期妇女禁用。

（2）时辰药理学特点：伊立替康在休息期对肿瘤组织S期细胞的杀伤作用处于高峰，在胃肠黏膜、骨髓等正常组织分裂增生速度较慢时给药，机体耐受性较强，剂量可比活动期给药增加33%，对正常组织的急性毒性反应却并不增加。有报道指出伊立替康在荷骨肉瘤小鼠休息期的后半部分相当于05:00左右给药耐受性最佳。在临床进行的Ⅰ、Ⅱ期研究中也发现伊立替康时辰给药连续静脉输注（在05:00给药）可以安全提高药物剂量。

4．紫杉醇　紫杉醇（Paclitaxel，PTX）常用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞型肺癌的一线和二线治疗。亦可用于治疗头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非霍奇金淋巴瘤等。

（1）一般药理学特点：紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，被公认是当今天然药物领域中最重要的抗癌活性物质。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。

紫杉醇的不良反应如下。①变态反应：发生率为39%，其中严重变态反应发生率为2%，多数为Ⅰ型变态反应；②骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见；③神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%；④心血管毒性：可见低血压和无症状的短时间心动过缓；⑤肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性；⑥胃肠道反应：恶心呕吐、腹泻和黏膜炎发生率分别为59%、43%和39%，一般为轻、中度；⑦肝脏毒性：表现为丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶和ALP升高；⑧脱发：发生率为80%。应用紫杉醇治疗前应使用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗药进行预处理。未稀释的浓缩药液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，稀释的药液应储藏在玻璃瓶或塑料袋内，采用聚氯乙烯给药设备滴注，并应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。在给药12h和6h前服用地塞米松20mg，给药前30～60min给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射，给药期间应注意有无变态反应及生命特征的变化（滴注开始后每15分钟应监测1次血压、心率及呼吸）。可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、多柔比星、依托泊苷等联合应用，血象低下时应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），或紫杉醇加G-CSF预防给药。孕妇禁用。育龄妇女在治疗期间不宜妊娠。禁用于中性粒细胞低于1.5×106/L的患者。

（2）时辰药理学特点：实验研究证实紫杉醇的最佳应用时间应该在午夜休息期的03:00—07:00。

5．多西他赛　多西他赛（Docetaxel）可用于治疗晚期转移性乳腺癌，对于晚期非小细胞型肺癌，无论是初治者，还是经过顺铂为主的方案化疗后进展者，多西他赛均显示出的独特的抗癌活性。而对于宫颈癌、卵巢癌、皮肤鳞癌、腹膜肿瘤及原发灶不明确的肿瘤，多西他赛也具有一定的疗效。

（1）一般药理学特点：多西他赛是以紫杉树中的化学物质为母体而合成的一种抗肿瘤药。通过抑制微管的解聚抑制细胞分裂。多西他赛能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致稳定的非功能性微管束形成，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。

多西他赛的不良反应：①骨髓抑制，主要的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，最低点发生于治疗后第8天，也可见血小板下降及贫血；②变态反应；③皮肤反应，较常见，表现为局限于手、足、双臂、面部或胸部的凸起皮疹，可伴瘙痒，少数情况下发生脱皮；④液体潴留，未行预防用药者发生率为61%，包括水肿、胸腔积液、心包积液、腹水和体重增加等，停药后可消失，预防性口服地塞米松可减少液体潴留及变态反应的发生率和严重性；⑤胃肠道反应；⑥神经系统，较常见的不良反应有感觉迟钝、烧灼感等，多不严重；⑦肝功损害，GOT、GPT、胆红素和碱性磷酸酶升高；⑧其他可见低血压、脱发、乏力、肌痛、色素沉着、局部刺激、静脉炎，有用药期间出现心动过速、心房颤动、心律失常、高血压或心力衰竭等症状的报道。用药注意事项：①多西他赛是一种非常强的骨髓活性抑制药，治疗过程中应不断检测全血细胞计数，中性粒细胞≤1.5× 106/L时禁用。对于发生严重中性粒细胞减少（＜0.5×109/L，持续7d或以上）的患者，在下1个疗程中应减少使用剂量。②为预防液体潴留和变态反应的发生，从使用前一天开始口服地塞米松，16mg/d，连续5d；③给药的前10min内速度宜慢。用药过程中应严密监测，做好抢救准备。发生严重变态反应者应停止使用。④避光，2～8℃条件下保存。药物溶解后在室温中可保存8h，2～8℃条件下可保存24h。⑤多西他赛可能对胎儿造成损害，故妊娠妇女不宜使用此药；使用此药的妇女不宜妊娠。

（2）时辰药理学特点：研究表明，04:00—05:00给药，可获得最佳抗肿瘤效果。