刺激细胞因子是什么

非特异性免疫刺激剂是指能激活多数或全部T或B细胞克隆，不受TCR或BCR特异性限制的非特异性刺激物质。

（一）超抗原

已发现，某些细菌或病毒产物具有强大的刺激（多克隆）T/B细胞活化的能力，故被称为超抗原（superantigen，sAg），在许多方面与普通抗原不同（表7-3）。

与普通抗原相比，sAg具有强大的刺激能力，在较低浓度（10-12 mol）下可激活5%～20%的T细胞克隆，而一般多肽抗原仅能激活体内T细胞库中1/（104～106）的T细胞；sAg以完整蛋白的形式激活T细胞，一端直接与APC表面MHCⅡ类分子非多态性区域结合，另一端与T细胞TCR Vβ链CDR3外侧区域结合（图7-3），因而无需APC处理提呈，也无MHC限制性。但sAg激活T细胞的量少于丝裂原。丝裂原可直接刺激T细胞使之增殖，无须表达MHCⅡ类分子的APC存在；而sAg则须与MHCⅡ类分子结合成复合物才能刺激相应T细胞。sAg主要有T细胞sAg和B细胞sAg。

表7-3　超抗原与普通抗原的特性比较

图7-3　超抗原与MHC及TCR作用机制

1.T细胞sAg　可分为TCRαβ型和TCRγδ型sAg。TCRαβ型sAg又可分为外源性和内源性。

（1）外源性超抗原：主要是某些细菌毒素，包括金黄色葡萄球菌肠毒素A～E（staphylococcus enterotoxin A～E，SEA～SEE）、A族链球菌M蛋白和致热外毒素A～C、关节炎支原体丝裂原（mycoplasma arthritis mitogen，MAM）、小肠结肠类耶氏菌膜蛋白等。细菌性sAg的共同特点是：均属由细菌所分泌的水溶性蛋白质；对靶细胞无直接损伤作用；可与MHCⅡ类分子结合；激活CD4＋T细胞。

（2）内源性超抗原：病毒（主要是反转录病毒）感染机体宿主细胞而产生的病毒蛋白。人类免疫缺陷病毒（HIV）在体内的表达产物也属人的内源性sAg。

（3）能强烈刺激γδT细胞增殖的超抗原，如热休克蛋白（HSP）。

2.B细胞sAg　葡萄球菌A蛋白（SPA）、HIV的gp120和pFv（human gut associated sailoprotein）能与某些B细胞亚群的BCR结合，并刺激其增殖，故属B细胞sAg。前两者属外源性，pFv为内源性B细胞超抗原。B细胞sAg可特异结合重链VH3基因家族的BCR Fab段（VHFR3）。在人的22个功能性VH3基因片段中，有16个基因能编码B细胞超抗原SPA的结合位点，因此SPA可激活外周循环中25%～46%的B细胞，而一般抗原仅能激活少于0.1%的静止B细胞。sAg的研究具有以下重要生物学意义。

（1）sAg参与某些病理过程：sAg诱导T细胞应答，产生大量细胞因子，可导致毒性效应，引起发热、体重减轻、渗透压平衡失调等，并参与细菌性食物中毒、某些类型休克、AIDS等的发生和发展。

（2）sAg参与自身免疫应答：sAg的强大刺激效应可能激活体内自身反应性T细胞和B细胞，产生自身抗体，诱发某些自身免疫病。

（3）介导免疫抑制：在sAg强刺激下，T细胞可能因过度激活而被耗竭，导致T细胞功能或数量失调，继发免疫抑制状态。

（4）介导免疫耐受：内源性sAg作用于胸腺细胞，可通过克隆选择而清除sAg反应细胞，从而建立免疫耐受。

（5）sAg与抗瘤效应：在超抗原直接刺激下，CTL大量被激活，其他T细胞亚类也可被激活并分泌多种细胞因子，从而显示对肿瘤细胞的杀伤效应。

（二）免疫佐剂

某些物质若先于抗原或与抗原一起注入机体，可增强机体对该抗原的适应性免疫应答或改变免疫应答类型，此类物质称为免疫佐剂（immunoadjuvant），简称佐剂（adjuvant）。

1.佐剂的种类　佐剂一般包括如下几类：①无机佐剂，如氢氧化铝、明矾等；②有机佐剂，包括微生物及其代谢产物，如分枝杆菌（结核杆菌、卡介苗）、短小棒状杆菌、百日咳杆菌、革兰阴性杆菌的内毒素（脂多糖）、某些细胞因子（如IL-2、IL-4）等；③合成佐剂，包括人工合成的双链多聚核苷酸，如聚肌胞苷酸（polyinosinic acid-polycytidylic acid，poly I：C）和聚腺苷酸聚尿苷酸（polyadenylic acid-polyuridylic acid，poly A：U）等；④油剂，如弗氏佐剂、花生油乳化佐剂、矿物油、植物油等；⑤纳米佐剂。其中弗氏佐剂是动物实验中最常使用的佐剂，可分为完全弗氏佐剂（complete Freund’s adjuvant，CFA）和不完全弗氏佐剂（incomplete Freund’s adjuvant，IFA）两种。将抗原和油剂（液状石蜡或花生油）混合，再加入乳化剂（羊毛脂或吐温-80），使之成为油包水乳剂，即为IFA，可协助抗原刺激机体产生抗体应答；在IFA中加入死的分枝杆菌即为CFA，可协助抗原刺激机体产生体液和细胞免疫应答。CFA作用较强，但易在注射局部形成肉芽肿和持久性溃疡，故不适于人体使用。

近年来，人工合成一种卡介苗细胞壁中的有效佐剂成分胞壁酰二肽（muramyl dipeptid，MDP），能增强机体免疫功能并提高疫苗接种的效果，其特点是：对生物降解作用有抗性；易溶于水；可口服；无不良反应。此外，借助纳米技术而制备的纳米粒（nanoparticles，NP），可作为蛋白质和肽类药物的载体改进药物的药代动力学参数，同时有效促进肽类药物穿越生物屏障；将纳米粒应用于疫苗制备，可赋予疫苗某些新的性质，如靶向性（更为有效地提呈抗原）、缓释性（使进入体内的疫苗缓慢释放抗原，免疫效应更为持久）。

2.佐剂的作用机制　①改变抗原物理性状，形成抗原储存库，有利于抗原缓慢释放，延长抗原在体内滞留时间；②被佐剂吸附的抗原（尤其是可溶性抗原）易被巨噬细胞吞噬，增强其对抗原的处理和提呈能力；③刺激淋巴细胞增殖和分化，从而增强和扩大免疫应答的效应。由于佐剂的综合效应能增强机体免疫功能，故应用范围很广。佐剂的主要用途包括：①制备动物抗血清；②预防接种，加入佐剂（氢氧化铝等）可增强疫苗的免疫效果；③作为非特异性免疫增强剂，可用于肿瘤或慢性感染患者的辅助治疗。

（三）丝裂原

丝裂原（mitogen）也称有丝分裂原，是一类能在体外刺激静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞并有丝分裂的物质。为非特异性多克隆激活剂，能使某一群淋巴细胞的所有克隆均被激活。丝裂原属外源性凝集素（lectin），多为植物种子中提取的糖蛋白以及细菌结构成分或产物等。另外，某些抗淋巴细胞表面标志的单抗（如抗CD3抗体）也具有丝裂原样效应。T、B细胞表面均表达多种丝裂原受体（表7-4），均可对丝裂原刺激产生增殖反应，被广泛应用于体外机体免疫功能的检测。

表7-4　作用于人和小鼠T、B细胞的丝裂原