促炎细胞因子

1．白介素-1（interleukin-1，IL-1）　IL-1是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子，主要由单核／巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌，有IL-1α，IL-1β两种类型，生物活性基本相同。IL-1包括两种由不同基因编码产生的分子质量均为17ku左右的多肽分子IL-1α（p15．0）和IL-1β（p17．0），前者多与细胞结合，而后者为分泌型，IL-1β先在外周血单核细胞内合成无活性的前体即前IL-1β，再向胞外释放成熟的IL-1β。IL-1β能通过自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎症递质的产生，诱发抗原提呈细胞表面免疫分子的表达，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，由此激活补体、增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。此外，IL-1β还能促进血管内皮-白细胞黏附分子的表达，趋化中性粒细胞等炎性细胞进入肠道病变部位，从而引起一系列肠道炎症反应和组织破坏，其细胞因子mRNA的表达与UC的炎症程度成正相关，可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。已有研究证明，IBD患者肠道炎症部位的肠黏膜IL-1α，IL-1β及IL-1ra（IL-1受体拮抗药）均明显增加，而IL-1ra／IL-1α＋IL-1β比例下降。笔者估计该变化也同样出现在其他肠道炎症中，如末端回肠炎。IL-1ra能减轻组织损伤，需早期大量应用才能阻断所有受体，应用前景差，另外对慢性肠道炎症患者有人联合应用可溶性IL-1受体和抗IL-1抗体甚至引起炎症加重，可见单独抑制IL-1不能阻止炎症的发展，IL-1可能对肠道还有一定的保护作用。

2．白介素-6（IL-6）　IL-6主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌，其生物学效应类似于IL-1β。IL-6可以通过STAT-3途径激活核因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）而诱导细胞间黏附分子（ICAM-1）的极化表达，后者是在炎性肠病患者中性粒细胞-上皮细胞间相互作用中起重要作用的一种黏附颗粒。因而，在慢性肠道炎症的发病机制中起至关重要的作用。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白，故活动期CD患者的血清IL-6水平比健康成人显著升高。

3．白介素-8（IL-8）　IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1及TNF和外源性因子细菌多糖（LPS）的刺激下产生，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用，对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用。目前认为TNF，IL-1，IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导的。IBD病人结肠黏膜IL-8升高，且与病灶的大体炎症程度成正相关，在UC患者尤为明显，特别是有大量中性粒细胞浸润的隐窝脓肿的溃疡性结肠炎患者，其mRNA检测可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。回肠末端有大量的淋巴细胞、上皮细胞及巨噬细胞，末端回肠发生炎症性病变时，也可致IL-8明显升高。IL-8在末端回肠炎的发病机制上的研究可能成为一个新的方向。

4．白介素-12（IL-12）　IL-12是由一分子质量为40ku的p40亚基及一分子质量为35ku的p35亚基组成的分子质量为70ku的杂二聚体（p70）。p35由T细胞、B细胞、NK细胞及单核细胞等产生，p40主要由活化的单核细胞及B细胞产生。IL-12是最强的NK细胞激活因子，能促进CD4＋Th0细胞分化为Th1细胞，刺激NK和T细胞产生多种细胞因子，如IFN-γ，IL-2，TNF-α，GM-CSF，IL-3，IL-8等，再通过这些递质发挥作用。已报道IL-12在IBD患者尤其是CD患者的血清有明显升高。

5．白介素-15（IL-15）　IL-15与IL-2相似，也是由不同类型的细胞产生。它以IL-2rβ和γ链的成分作为其信号传导，可结合T细胞、B细胞、NK细胞以及上皮细胞的相应受体，促进这些细胞的活化、增生，抑制其凋亡以及促进前炎性细胞因子的合成，如促进T细胞分泌TNF-α，IFN-γ。中重度活动的UC患者表达IL-15的外周血单核细胞百分比增加，可能是因为体内细胞激活而使血清IL-15释放增加，活动性IBD治疗2周内表达IL-15的细胞数下降。

6．白介素-16（IL-16）　IL-16是趋化因子，可由CD8＋T细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、上皮细胞等多种细胞受刺激而分泌。主要通过CD4途径起作用，但可不依赖CD4作用于靶细胞。IL-16可刺激单核细胞产生IL-6，TNF-α，IL-15等，其具体作用机制还有待进一步的研究。

7．白介素-17（IL-17）　白介素-17是一相对分子质量为（20～30）×103的糖蛋白，主要由基质细胞产生。IL-17是T细胞诱导和促进炎症发生过程中的一种重要的可溶性因子。它可促进中性粒细胞的发育成熟，并且刺激上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞及纤维母细胞等产生IL-6，IL-8及粒细胞集落刺激因子和前列腺素E2（PGE2）等炎症递质，增加纤维母细胞表面ICAM-1的表达。另外，IL-17还可促进补体C3等急性期反应蛋白的产生，在炎症发生过程中起重要的调控作用。UC肠道病变部位的肠黏膜固有层单个核细胞（LPMC）分泌的IL-6和IL-8均明显高于非病变组织，而且IL-6的浓度与该部位LP-CD4＋T分泌的IL-17浓度呈正比。提示局部肠道组织存在的大量IL-17可促进局部炎症性细胞因子的分泌，从而导致局部肠道炎症的发生。抗IL-l7抗体能明显抑制IL-6和IL-8的产生，而且与抗体的剂量有关，这提示IL-l7在肠道炎症性细胞因子的产生过程中起重要作用，同时也说明阻断IL-17的产生可能是治疗UC的一种有效的新方法。

8．肿瘤坏死因子-α（TNF-α）　TNF是由Carswell等于1975年发现并命名的，根据细胞来源和分子结构的不同，可分为α型和β型，目前研究较多的是TNF-α。分泌型TNF-α是一种17ku的非糖蛋白，主要由单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生。它可以通过TNFR1，TNFR2两种受体的介导，诱导主要组织相容性复合体（MHC）-II类抗原在结肠上皮中的表达；还可以增强血管ICAM-1的分泌，影响血栓形成和纤维蛋白溶解。同时，TNF-α能促进肠上皮细胞的分泌和IL-8基因的表达，及上调T细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞的数目。TNF-α不仅能刺激巨噬细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞分泌花生四烯酸代谢物、CK和蛋白酶，还能吞噬细胞产物和补体片段引起细胞坏死、间质中蛋白质破坏和水肿的发生，从而促进胃肠细胞的组织损害。此外，TNF-α可协同IFN-γ改变肠上皮细胞的形态结构和屏障特性，导致黏膜通透性增加。另外，TNF-α还可诱导结肠上皮细胞凋亡，促进UC的发生。CD患者外周血单核细胞中TNF-α产生增多，血清TNF-α水平也升高（在结肠CD中最高），与疾病活动的临床和实验室指标相符。因此，测定TNF-α对了解IBD患者的病变程度和活动度具有重要意义。目前已有报道，应用抗TNF抗体治疗能明显减少粪便中的炎性趋化因子，改善疾病状态。

9．干扰素-γ（IFN-γ）　IFN分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型包括IFN-α和IFN-β，Ⅱ型又称IFN-γ。IFN-γ是一种同二聚体糖蛋白，由Th1淋巴细胞和NK细胞产生。它的免疫调节活性强，抗病毒作用弱，是强有力的吞噬细胞和中性粒细胞激活物。使各类细胞表达MHC-Ⅱ类抗原，使上皮细胞和单核细胞表达ICAM-1增加，促进T细胞及B细胞分化，激活中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞，促进炎症的发生。IFN-α主要由B淋巴细胞产生，其免疫调节作用弱于IFN-γ。有报道，IFN-γ能下调IBD患者局部IL-8的分泌。

10．单核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）　MCP-1是一种化学趋化因子Mr13～15ku，它特别吸引单核细胞。其机制是激活单核细胞上的黏附因子表达，刺激单核细胞分泌IL-1β，IL-6，促进肠道炎症产生。正常人肠黏膜表面上皮有MCP-1蛋白存在，但UC患者不但表面上皮有MCP-1蛋白存在，而且黏膜固有层上多种细胞中均存在此种蛋白，炎症局部肠黏膜MCP-1 mRNA表达增加。