弓状核以外脑区与摄食

A. W. Hetherington和S. W. Ranson及其他作者首次提出，腹内侧下丘脑（VMH）直接调节进食和肥胖。他们显示，电解损毁大鼠VMH导致肥胖症的快速发展。以后有相当数量的研究工件，包括化学损伤、不同的药理学研究，都支持一种看法，那就是与ARC一样，VMH是关键性的下丘脑神经核，它抑制进食、增加代谢。这些作用限制了动物体内脂肪的数量。相反，损坏大鼠LH则导致明显的厌食状态，提示LH参与促进进食。这些发现加在一起，导致了当时曾经提出的关于能量调节的“双中枢”假说。在这个假说中，VMH被建议为“饱中枢”，而LH被描写为“饥饿中枢”。这样，可能并不令人奇怪的是，以后发现VMH是下丘脑的关键脑区之一，在那里，长型（long form）的瘦素受体b（leptin receptor b，LRb）是高度表达的，因此VMH脑区介导瘦素对于内稳态的效应。虽然早期已经知道有关VMH在进食以及代谢方面有贡献的发现，以后又知道VMH瘦素信号转导的参与，但是有关VMH神经元得以在瘦素和其他代谢信号调控下调节能量稳态的细胞机制，却知道得很少。以后，研究工作兴趣从VMH转移到ARC，特别是由于发现了ARC上面有NPY/AgRP和POMC/CART神经元回路。这成为一个占优势的兴趣，研究工作论文的发表随之而来。这可能给了人一个印象，似乎ARC的黑皮质素系统是饱中枢的一个基本组成部分［3］。

然而近来的研究显示，由ARCPOMC细胞介导的、对瘦素的代谢反应仅仅是部分的，而VMH在调节能量代谢方面可能发挥更为重要的作用，比以前所想象到的要更多一些。这些研究选择性地敲除POMC神经元的瘦素受体，考察了动物的行为及代谢表型。令人惊奇的是，这些动物最多仅能达到中度肥胖，而且其进食量跟对照动物一样。与此相对比，选择性地去除VMH神经元的瘦素受体基因，这种神经元同时表达甾体因子-1（steroid factor-1，SF-1），导致这种小鼠不仅肥胖，也过分地多吃。SF-1是为VMH发育所必需的转录因子，而瘦素则增加SF-1的表达。ARC的POMC神经元和VMH的SF-1神经元有瘦素受体突变的小鼠都会更加肥胖，比之仅单独瘦素受体突变的小鼠。实验结果提示，在能量代谢方面，VMH对于瘦素的敏感与ARC的一样。这不仅与早期VMH损伤实验的发现相符合，也可以帮助解释，为什么瘦素同时作用于ARC和VMH［3］。

那么，在下丘脑进食回路的背景下，VMH神经元是如何发挥它的厌食效应的呢？最近的实验显示，VMH可能通过微神经回路增加POMC神经元的活性，而这是通过以前通常的束路追踪技术很难被检测到的。现在应用激光扫描光刺激技术（laser scanning photostimulation，LSPS）再结合脑薄片电生理学，作者们显示，从VMH神经元来的输入多数是兴奋性的，它增加POMC神经元活性；饥饿时，此输入减少。实验也证实了早期的观察，即ARC的POMC神经元输入组构是变化的，依赖于代谢状态。提供对POMC神经元可塑性传出的VMH神经元是否接受瘦素信号，需要进一步的研究。另一方面，ARC也可能调制VMH活性。从ARC到VMH的传入投射比到其他神经核的要稀少，但VMH含有MC4-R，还有NPY的Y1、Y2和Y5受体，这提示POMC和NPY两者的神经元都投射到VMH。把NPY注射入VMH可以增加进食，饥饿关联到NPY在此脑区水平的提高，而从处死前动物的VMH神经元对α-MSH的电生理学反应看，与事先用AgRP处理的动物相比，饥饿动物的电生理学反应减少［3］。

令人注意的VMH特点是，它高度而特异地表达脑源性神经营养因子（BDNF），此因子被显示可以影响由VMH调节的代谢功能。另一方面，遗传性BDNF或酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine protein kinase B，TrkB）受体的缺少，导致人类和小鼠肥胖。令人感兴趣的是，选择性地在VMH上，瘦素增加BDNF转录本，而饥饿减少BDNF转录本，提示BDNF真的是瘦素信号传送所调控的一个调节性组成部分，其作用在于调控身体的能量平衡。因为已经知道BDNF在脑内的作用是在不同情况下促进突触的形态和功能，所以关联到内稳态的BDNF特异效果和表达提出了一种可能性，即下丘脑的突触可塑性可能是能量调节性机制的一部分。值得注意的是，BDNF的厌食效应并非直接由黑皮质素系统介导，因为BDNF使得缺少MC4-R的小鼠降低体重和进食量，但是VMH神经元与ARC的POMC神经元形成兴奋性的微回路。这提示，VMH可以通过其他途径影响POMC的神经活性，例如经典神经递质及/或可塑性。事实上，瘦素和其他代谢激素增加POMC细胞上的兴奋性突触数目（参看17.8）。现在还不清楚，这些兴奋性输入是否发源于VMH［3］。

如前所述，外侧下丘脑（LH）被鉴定为饥饿中枢，因为它的损害阻断了动物进食。LH内被鉴定有两套神经元群体，它们或者含有与激醒及进食有关的下丘脑泌素（增食欲肽），或者含有另一种强有力的进食刺激剂——黑色素浓集激素（MCH）。有这样的看法，就是动机化进食的神经元在ARC的黑皮质素系统范围里面，虽然有关它们在其中的层次和位置仍有争论。MCH和增食欲肽神经元都具有广泛的投射野以调制一系列行为反应，关联到学习、记忆、情绪、动机以及运动反应，也关联到能量状态的变化。虽然MCH和增食欲肽神经元的投射被展示有重要重叠，但它们的总体效果及真正靶相当地不同。与NPY和POMC神经元一样，MCH和增食欲肽神经元的活性也受无数激素的调节，包括瘦素和生长激素释放肽，以及基本上各种神经递质系统。在LH内，MCH和增食欲肽神经元具有相互之间及邻近神经元之间的交互连接。对脑薄片或分离神经元的电生理学研究表明，一般说来，增食欲肽对LH神经元具刺激性效应，也包括对其中的MCH神经元，而MCH是压抑大鼠LH中谷氨酸能和GABA能神经元突触活性的。尚不清楚的是：所观察到的以不同强度和动力学做实验的这些结果，即增食欲肽和MCH神经元之间的这种电相互作用，是与进食及长时程稳态有关，还是更多地与觉醒行为有关。这是些很有意思的问题，应该加以澄清（图17-6）［3］。

图17-6　下丘脑和下丘脑以外区在调节能量稳态中的关系（彩图见图版此处）

图解式地演示说明几个下丘脑肽能神经系统的相互作用及投射，包括外侧下丘脑（LH）的增食欲肽（Orx/Hcrt）、黑色素浓集激素（MCH）神经元，以及弓状核（ARC）内产生神经肽Y（NPY）/刺鼠基因相关蛋白（AgRP）和α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）的神经元。在下丘脑中，各种外周激素（瘦素、生长激素释放肽）影响前面讲过的神经调质的释放。以同样的方式，下丘脑外的神经回路例如中脑多巴胺系统，也被外周激素效应所靶向作用，以改变能量内稳态的行为（潜在的内分泌）成分。除了包含腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的投射到达伏隔核（NAc）的中脑-边缘多巴胺酬报系统以外，近来的资料还清楚地表明，发源于黑质、投射到背侧纹状体的黑质-纹状体多巴胺系统在调节进食行为方面起关键作用。这些中脑多巴胺系统是处于下丘脑机器的上游及/或下游，其准确的信号模式还有待确定［3］。简写：DA，多巴胺（dopamine）；GABA，γ-氨基丁酸；Glut，谷氨酸。（图引自［3］）

如同ARC神经元一样，MCH和增食欲肽神经元能够直接整合代谢信号，用于调制能量平衡，而它们真的能做到这样，并且多少互不依赖，不依靠在LH中的位置是否靠近及生理学相互作用如何。例如，在饥饿时增食欲肽的mRNA水平上调。值得注意的是，在啮齿类及非人灵长类，增食欲肽神经元被饥饿快速激活，展示一种瘦素依赖的突触可塑性。此外，所有被饥饿激活的下丘脑神经元，都接受强的增食欲肽输入。这些观察再结合早期多项实验结果都有利于说明，就进食和能量代谢而言，增食欲肽神经元可能处于NPY系统的上游。早期的实验结果包括：①有强大的增食欲肽输入来到ARC，特别是来到NPY神经元；②增食欲肽的功能依赖于NPY的信号传送（特别是NPY的Y1、Y5受体）；③NPY和增食欲肽（低浓度）之间在诱导进食方面有协调性作用。神经元被敲除增食欲肽基因的小鼠，进食减少，但能维持正常的生长曲线，提示它们的代谢率降低。这一点又联系到增食欲肽神经元在促觉醒方面的关键性作用。由于增食欲肽神经元可以直接投射到脑干、蓝斑（LC），故而增食欲肽成为一个把肥胖和失眠症联系起来的可能候补者（图17-6）。但是这个回路在协调睡眠-觉醒周期和能量代谢之间，是否真的具有这样的功能，还需要进一步实验的支持。特别是考虑到一些实验观察，发现基因操控小鼠的增食欲肽神经元系统并不支持前述认为的这种神经元对进食有关键必要性的观点［3］。

另一方面，如果把增食欲的肽、MCH与NPY或增食欲肽一起注射入大鼠第三脑室，在诱导食物摄入方面并不显示或很少显示相互作用。这些观察为以前的形态学资料提供了相伴随的生理学成分。两者合在一起显示，与增食欲肽神经元相比较，到ARC的MCH投射力量只是有限的。看来，MCH对进食的作用可能并不依赖于NPY和增食欲肽的作用。然而如同NPY一样，MCH真正能够展示特征性的、典型的增食欲肽基因的作用：它的mRNA水平在肥胖突变动物中是增加的，而在饥饿后可以进一步增加其表达；在正常及肥胖的动物中，它有强的增食欲效应。另一方面，靶向敲除MCH基因导致低进食的表型，动物变得消瘦，具有不合适的高代谢率，提示MCH是典型的“节约基因”，它增加能量的摄入，减少能量的消费。与此观点相一致，MCH压抑甲状腺刺激激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的释放。与MCH不同，增食欲肽的作用是通过NPY的，MCH似乎可以竞争α-MSH的作用而产生自己的效果（一个保留下来的机制，从鱼类皮肤颜色的调节一直到哺乳动物下丘脑的能量平衡调节）。所以，给予MCH可以增加进食，而α-MSH的作用则是减少它。当两个肽一起给予时，依赖于相对剂量，一个肽可以拮抗另一个肽的作用。近来有一个切除MCH神经元的小鼠模型，方法是使小鼠表达一个毒素基因——共济失调蛋白-3（ataxin-3），靶向到MCH神经元。表达此基因的小鼠，其MCH神经元会遭受慢性损伤。令人感兴趣的是，这些小鼠的表型高度类似于仅缺少MCH基因的小鼠表型，动物显示食物摄取的减少和能量消耗的增加。此外，在小鼠ob/ob突变体的背景下切除MCH神经元，导致肥胖的改善和葡萄糖的耐受。神经元切除研究的结果提示，MCH细胞在能量调节方面的功能，可能局限于MCH系统本身，而不是作用在细胞的其他方面，例如它们的经典神经递质作用，及/或它们的突触可塑性作用，这些作用与NPY细胞的作用是完全不同的（参看下面）［3］。

在某些时候，下丘脑背内侧核（DMH）曾经被指认能够调节能量的平衡，但直到最近，它的真正作用仍不清楚。DMH参与一系列的调节机制，包括调节糖皮质激素的分泌、体温及运动活性的昼夜节律。DMH接受来自ARC的细胞以及脑干中枢的输入，也被认为参与了进食调节。DMH的局限性损伤，典型地导致摄食减少，虽然动物仍然可以维持身体的组成。在近来的研究中有作者显示，DMH的作用关键性地是把进食计划的安排搭乘（entrain）到昼夜节律。如有些作者所表明的那样，研究食物受限制4 h/d动物的DMH，发现其c-fo s表达增加。这表明，如果与那些整天都可以自由获得食物的动物相比较，规律性地把食物提供给动物，会在某一时间使细胞激活增加。另一实验应用鹅膏蕈酸损伤DMH，导致运动活性水平的降低及进食量的减少。此外，当对受损伤大鼠实施限制进食的规则时，它们显示了餐前预测性运动活性的增加较少，比之那种接受假手术的动物。DMH损伤也能阻断搭乘到供食时间上的体温升高。关于DMH细胞的表型仍然不太清楚。有的DMH细胞以谷氨酸作为神经递质，投射到PVH及视前区，它们被认为参与皮质激素分泌和体温调节的昼夜节律。从DMH到LH及到腹外侧视前区的投射，被指认参与了睡眠和觉醒，可能与动物处于限制进食程序时的活性增强有关。其他下丘脑神经核也有瘦素和生长激素释放肽受体，包括视交叉上核（SCN）。这个现象支持了一个观点，即这些激素直接靶向这些神经核，产生额外的行为和生理反应，以补充那些由ARC细胞所介导的反应［3］。

视交叉上核（SCN）是一个主要时钟，介导昼夜型式的生物功能。SCN在调节能量代谢方面的作用，被它调节昼夜节律的关键性作用所掩盖。在昼夜节律的调节中，SCN因为能够调控昼夜的代谢激素分泌，所以被认为能够调节季节性的脂肪组织含量，而且构成维持葡萄糖水平型式的基础。SCN投射到多数的下丘脑神经核，有一个强的投射野中止于PVH和DMH。近来的证据提示，ARC投射到SCN，表明黑皮质素系统可以影响它的活性。同样，在时钟基因发生突变小鼠的SCN中表达一个转录本，该转录本对于产生昼夜节律的转录机制是关键性的。这种动物表现出肥胖的表型。下丘脑时钟基因在SCN中表达最高，因此直接提示此区在突变所引起的肥胖中有作用。然而，时钟基因mRNA也存在于ARC和正中隆起，提示时钟基因也可能通过此脑区的某些细胞，以调制代谢功能［3］。

下丘脑室旁核（PVH）接受瘦素的及其他的整合信息，它是下丘脑调控摄食及能量代谢的主要输出出口［5］。

与黑皮质素系统功能相关联的其他系统的脑神经回路在被激活的时候，可以调制食物摄取和体重。虽然不能完全把这些系统看作内稳态调节性的，但激活这些通路就可以无视来自下丘脑内稳态中枢的调节性信号而增加或减少进食。例如已经很好地确立：脑干被游离的大鼠能够继续调节它们所偏好的进食，对可口食品显示出情感性反应。另一个例子是皮层-边缘传导通路，它能够整合感觉输入，导致产生储存起来应用于作出决断的认知代表（cognitive representation）。损害不同的皮层-边缘脑区可以导致肥胖［3］。

有一个系统正在新兴，它是调节内稳态的“演员”，这就是中脑多巴胺系统。多巴胺参与激醒、运动活性、心境、酬报的调节。选择性的酪氨酸羟化酶失活可导致小鼠多巴胺的缺少，这种动物的食物摄取量受显著压抑，类似于LH损伤动物。急性葡萄糖剥夺不能引起这种小鼠的进食反应，也不能引起对于多肽YY（peptide YY，PYY）给予或瘦素缺少的反应。以上情况提示，为了促进进食，多巴胺信号是绝对需要的，该信号似乎作用于黑皮质素系统的下游。至于说到用多巴胺系统解释进食行为的不同功能，酬报神经通路曾经受到特别的注意，因为食物具有作为自然强化物的普遍性。中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元支配伏隔核（NAc；腹侧纹状体），此回路曾被认为参与食物、性及药物滥用等的酬报。作为支持中脑-边缘酬报回路在进食调节方面的作用，近来发现，干扰生长激素释放肽的信号传送，可以减少生长激素释放肽所诱导的进食。令人惊异的是，在正常食谱下，恢复背侧纹状体多巴胺的产生，也就恢复了进食，而恢复伏隔核的多巴胺则无效。这些发现可能提示，为了营养而进食与食物作为酬报物质，这两者存在根本区别。在人体上的类似研究有利于支持这样的看法：应用PET扫描研究人脑功能，发现进食关联到背侧纹状体的多巴胺释放，但不是腹侧纹状体的，多巴胺释放量与体验到的愉快程度相关联。这样，需要进一步的研究来弄清楚，VTA和黑质的多巴胺神经元是否在一般性意义上调节进食和能量内稳态的作用［3］。

然而，进食关联到动机机制，动机对于找到食物所必需的行为反应是重要的。另一方面，下丘脑肽例如NPY、α-MSH、AgRP、增食欲肽及MCH，它们调制靶向NAc多巴胺神经元的活性。作为代谢信息的瘦素信号流经ARC，通过直接到NAc的投射，调制中脑纹状体多巴胺系统的活性；或者间接地通过激活增食欲肽或MCH神经元，它们也投射到腹侧被盖区（VTA）和NAc。已有证据支持一种看法：至少VTA对于瘦素、胰岛素和生长激素释放肽是敏感的，VTA的多巴胺神经元活性可以被这些信号所调制。围绕这种观察所提出的含义以及对它们的解释仍有争论。进一步的研究可能会发现，与“漏斗”假说不同，代谢信号能够与稳态性系统串联，直接作用于酬报系统，包括内侧纹状体，从而调制进食的动机方面，虽然有可能通过一种更精细的方式［3］。