胆固醇结晶栓塞性肾病

肾动脉栓塞性疾病是肾功能不全的原因之一，其病因很多，而其中肾动脉胆固醇结晶栓塞在老年人中较为常见。由于大动脉（腹主动脉）和小动脉（肾内）内的动脉粥样硬化斑块脱落致使胆固醇结晶栓塞形成引起全身各脏器的损害，肾脏是最易受累的器官，此外，腹部其他脏器、皮肤、肌肉以及中枢神经系统也可受累。本病症状隐匿、一过性高血压、肾区疼痛、肾功能逐渐恶化及肾组织缺血、坏死引起发热等一系列临床综合征。既往临床较少报道，近年随着介入性诊疗技术的发展，诊断率有所提高，但目前尚缺乏有效的治疗方法。

（一）流行病学

1945年由Flory首先报道，在一组267例严重主动脉粥样硬化患者的尸解中发现9例血管内有胆固醇栓子，其中4例在肾动脉分支。Oross等回顾性分析了3 722例尸解病例，其中2.4%的患者肾组织中存在胆固醇结晶栓塞。Gore等发现≥60岁动脉粥样硬化患者的尸解中胆固醇结晶栓塞发生率17.6%。Jones等对一组临床出现不能解释的肾功能恶化的患者行肾活检，发现其中1%的患者存在栓塞性肾脏疾病。Preston分析334例年龄＞65岁的老年患者肾活检资料，4.2%（14例）肾脏中存在胆固醇结晶栓塞，其中92%（13/14例）同时存在慢性肾功能衰竭。以往认为肾内胆固醇栓塞是罕见的，其作为肾损害的病因常被忽视，然而胆固醇栓塞在≥60岁个体中的发生率多于通常所认为的。

目前，随着人口老龄化，动脉粥样硬化心血管疾病明显增加，同时随着医学技术的发展，特别是近20年来有创性检测技术和介入性技术的普及应用，胆固醇结晶引起的多发栓塞性疾病也日益增多，并被称为胆固醇栓塞综合征，肾脏受累的表现是该综合征的重要组成部分。Erock等分析9年来进行动脉造影检查的15 000例患者中，有17例发现肾动脉栓塞性疾病。由于该病确诊需要活检证实，未经活检证实或症状不典型者常不能得到正确诊断，因此，肾脏胆固醇栓塞的发病率常被低估。

（二）发病机制

动脉粥样硬化是动脉栓塞性肾脏疾病最重要的易感因素，主动脉粥样硬化越严重，则动脉栓塞性肾脏病的危险性越大。大血管内的动脉粥样硬化斑块（主要是腹主动脉）脱落是胆固醇结晶的源头，动物实验及人类尸检证实覆盖在内皮细胞上的粥样硬化斑块剥脱使胆固醇结晶进入动脉循环，最易嵌在直径150～200μm的小动脉中，引起局部组织器官病变。Thurlbeck等回顾性分析一组尸解资料，发现动脉硬化程度与动脉栓塞性疾病的发生率密切相关，轻度动脉硬化症患者仅4%发生胆固醇栓塞性肾脏病，而重者或伴腹主动脉瘤的患者中，动脉栓塞性肾脏病的发生率高达30%。此外，男性、老年、高血压、糖尿病、冠心病、主动脉瘤（腹主动脉瘤较胸主动脉瘤常见）、脑血管病、充血性心力衰竭及肾动脉狭窄、肾功能不全等均与动脉栓塞性肾脏病密切相关。曾有报道经活检证实有动脉栓塞性肾脏病患者24例，77%（19/24例）有肾动脉狭窄，绝大多数患者存在弥漫性动脉硬化性血管病。

虽然胆固醇结晶栓子可以从主动脉自发脱落，但众多报道胆固醇栓塞性肾脏病的发生与应用有创性或介入性心血管诊治技术相关，其中包括心血管手术、动脉造影、血管成形术等。多数为导管操作时加重或损伤动脉内粥样硬化病变，导致粥样斑块脱落而栓塞肾脏及其他器官。Thurlbeck等发现腹主动脉瘤切除患者，约77%经尸检证实肾组织中存在胆固醇栓塞，而有严重动脉硬化疾病未行血管外科治疗患者肾脏胆固醇栓塞的发生率仅为7%～30%。Lye报道的病例中15%的患者肾内胆固醇栓塞的发生与血管外科治疗有关，包括腹主动脉瘤切除术、冠状动脉旁路移植术、颈动脉内膜切除术、二尖瓣换瓣术以及各种各样的动脉手术等。

动脉栓塞性肾脏病也可由非创伤性治疗引起，如抗凝、纤溶治疗。Fine等和Lye等报道13%～22%患者发病前曾使用肝素或华法林抗凝治疗；也有报道使用蛇毒抗纤溶治疗后发病者。

（三）病理改变

主要是肾脏血管和肾小球病变，光镜下间质血管，包括弓状动脉、叶间动脉及终末端小动脉都可见到双凹面针状裂隙－胆固醇栓子形成，常沿内皮细胞排列，且可引起内皮细胞层断裂。偶尔肾小球毛细血管襻也可见到胆固醇栓子。栓子周围炎细胞反应明显，早期（栓子24h内形成）主要是中性粒细胞和酸性细胞浸润，晚期（24～48h）单核巨噬细胞和多核白细胞聚集在管腔内，造成栓塞，使远端血管缺血、梗死甚至闭锁。肾小球呈现缺血性组织学改变外，如肾小球毛细血管襻皱缩、透明变性，肾小囊腔扩大，肾小球基底膜旋绕卷曲，甚而全球硬化；病变晚期还可见相应的小管萎缩以及间质纤维化。有报道认为胆固醇栓塞性引起的肾小球病变还可表现为局灶节段性肾小球硬化或急性坏死性肾小球肾炎。

（四）临床表现

60岁以上老年患者高发，文献报道发病平均年龄66～70岁。男性多见，男、女之比为4∶1。白种人明显多于黑人，约30∶1。

临床表现取决于动脉阻塞的速度、程度和范围，小分支堵塞可能无任何症状或体征，而肾动脉主干及其大分支堵塞却出现典型的临床表现，其由胆固醇结晶引起小动脉闭锁及结晶所致炎症性反应两部分组成。一般临床症状隐匿，少一半患者出现发热、肌痛、头痛和体重减轻等非特异性表现。肾脏是最易受累的器官，约48%的患者近期出现高血压或高血压恶化，偶尔可见恶性高血压，在几周或数月内发生急性、进展性肾功能不全。近期有报道本病还可表现为蛋白尿，甚至肾病综合征。因此，有动脉血管病变的老年人，如果发生无法解释的进展性肾功能不全和肾病综合征，应考虑到肾小动脉胆固醇栓塞。

肾外表现则多种多样，下肢、臀部或腹部的皮肤可有网状青斑，足趾头皮肤出现的蓝紫色斑点，然而足背动脉波动正常，又称为“蓝趾综合征”是胆固醇栓塞综合征较为特异的临床表现。约12%患者存在腹痛、出血、缺血、梗死或穿孔等消化道症状，罕见胰腺炎或胆囊炎。视网膜血管病变发生率仅占10%，眼底检查可见视网膜动脉分叉处鲜亮、黄铜色斑点，称之为Hollenborst斑。还有12%的患者有神经系统表现，一过性黑矇等及脑血管以外和精神异常。然而在临床上尚难以分清脑血管病变是高血压或尿毒症的结果，还是与胆固醇栓塞有关。

实验室检查：尿常规多无阳性表现，部分患者可有蛋白尿，严重者可达肾病综合征水平；其次，尿沉渣镜检可见红、白细胞，偶见颗粒管型和透明管型。Fine等回顾性分析一组患者临床无肾病综合征的其他表现，而尿蛋白定量＞3.5g/24h，40%有颗粒和透明管型，＜30%镜下见红、白细胞。Wilson等经活检证实肾动脉栓塞性疾病患者约33%尿中出现酸性细胞，并有少量椭圆形的脂肪小体，尿钠滤过分数通常＞1%。

外周白细胞升高和血沉快较为常见。一过性的外周血嗜酸性粒细胞增多，约占白细胞总数5%～42%，仅少数患者表现为持续性的嗜酸性粒细胞增多症。Lye等报道71%肾动脉栓塞性疾病患者血酸性细胞计数＞500/μl。Fine及Kasinath等也证实他们患者中嗜酸性细胞计数增高分别占73%、80%，这对于肾动脉栓塞性疾病的诊断有一定意义。少数患者还可存在低补体血症，实验证实低补体血症是粥样斑块脱落引起补体活化消耗补体的结果。

其他血清学异常包括ALT、AST、ALP、LDH等增加。总之血生化、血尿常规异常反映了胆固醇栓塞性疾病是全身多系统受累的临床综合征。

（五）诊断与鉴别诊断

有动脉血管病变的老年人，如果发生进展性肾功能不全，应考虑到肾动脉胆固醇栓塞的可能。有助于本病诊断的线索还包括：血嗜酸性细胞增多（75%）、皮肤网状青斑或趾（指）发绀（50%）、酸性细胞尿（30%）、眼底胆固醇结晶（10%）等。

最可靠的诊断依据是肾活检证实肾动脉及小动脉存在胆固醇结晶。有肾活检禁忌者可行皮肤、肌肉等活检，也有一定协助诊断作用。无论何种检查，仍有1/4的动脉栓塞性肾脏疾病患者是以尸检才证实的。

鉴别诊断：本病须与一系列临床综合征相鉴别。

由于本病与造影剂肾病均可发生于有创性心血管检查之后，应注意鉴别。造影剂引起肾损害者其血肌酐常早期（24～48h）升高，7～10d达高峰，数周后可逐渐恢复，预后相对良好。而胆固醇栓塞性肾病肾功能减退缓慢进展，且多不可逆，直至肾功能衰竭。

由于本病可引起多系统损害，因此要注意与有多系统损害的疾病相鉴别，如坏死性血管炎、多发性肌炎、细菌性心内膜炎以及急性过敏性间质性肾炎等。有时从临床上较难鉴别，须经肾活检及有关检查协助鉴别诊断。

有心血管疾病，特别是近期血压明显升高的老年男性，如果发生肾功能进行性恶化，应考虑到肾动脉狭窄或阻塞所造成的缺血性肾脏病、肾动脉胆固醇栓塞或二者均有，诊断时亦要注意鉴别。

尽管肾活检是诊断动脉栓塞性肾病最可靠的依据，但由于肾活检取材受限，可出现假阴性的可能，应结合临床表现、实验室和影像学检查综合分析。

（六）治疗

目前对胆固醇栓塞综合征尚无有效的治疗方法。高血压应得到严格控制。本病患者的加速性高血压常与血管紧张素Ⅱ有关，但应用血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药应十分谨慎，因老年人大多存在肾缺血或肾动脉相对狭窄，使用后可能加重肾功能恶化。皮质激素曾试用以减少炎症损害，但收效甚微。血管扩张药、抗凝药以及血浆置换均无明确疗效。近年曾有人提出他汀类降脂药可使肾功能改善，但还有待进一步研究。

约1/4患者进展到终末期肾衰竭，最有效的治疗措施是替代疗法以及支持疗法。急性肾衰竭者经透析治疗后，部分患者肾功能得以恢复终止透析。

对腹主动脉多次脱落胆固醇栓子者，必要时可考虑外科手术治疗。若伴有肾动脉狭窄、肾功能预期可逆者可行介入治疗，包括经皮腔内肾动脉成形术及支架置入术。

（七）预后

既往认为本病预后差、病死率高。Fine回顾1965—1985年20年中的病例，所有胆固醇栓塞的患者死亡率为81%。Lye等分析1945—1993年129例患者，死亡率为64%。由于受累器官多，死亡原因也不相同，包括心力衰竭、肾衰竭、呼吸衰竭、混合性感染、主动脉瘤破裂、脑血管疾病以及消化道出血等。但近年采取综合治疗后病死率有所下降。

（张晓英）