随着《铁调素治疗围绝经期和绝经后女性骨质疏松症》专利在美国申请启动，运用干预铁蓄积方法治疗部分骨质疏松症的帷幕已开始逐渐拉开。骨质疏松症的防治是一个既传统又不断发展的多学科、多因素相关的课题，传统研究大多围绕着钙离子代谢展开，涉及的预防、治疗手段主要是钙的基础干预、成骨细胞干预、破骨细胞干预等。近几年来，针对体内铁离子代谢与骨质疏松症关系的研究越来越多，许多结果具有重要临床意义。这一领域的主要观点是：①高龄女性大多伴有铁蓄积发生；②离体、在体、临床研究结果显示，铁蓄积与骨质疏松症指标显著相关；③运用降低铁蓄积方法能明显改善骨质疏松症相关指标；④在降低铁蓄积方法中，2001年发现的内源性铁调素（hepcidin）具有良好的临床运用前景。我们针对铁代谢在骨质疏松症中作用的研究观点、临床价值进行分类梳理，希望对骨质疏松症新的临床诊治发展有所借鉴。
1.1 铁代谢与骨代谢相关的研究观点
铁离子作为人体必需的微量元素之一，具有重要的生物学功能。以往，铁蓄积被认为主要与血液系统疾病、脑铁代谢有关，但已有许多研究认为，铁蓄积可以显著干扰骨代谢。体外实验发现，铁蓄积明显抑制体外羟磷灰石晶体的生长，研究认为这类抑制是高铁直接作用，与细胞、激素等因素无关。于是，有学者运用三价铁（枸橼酸铁铵，FAC）干预成骨细胞系（MC3T3-El和ROB）培养环境，然后比较细胞增殖、分化、矿化指标变化。结果显示，FAC使MC3T3细胞的细胞活性指标、Ⅰ型胶原mRNA蛋白表达、碱性磷酸酶活性指标均显著性降低；FAC使ROB细胞矿化指标发生剂量依赖性降低。所以，研究认为铁蓄积可能通过抑制成骨细胞增殖、分化过程来影响骨代谢。成骨细胞成长、成熟与细胞特异性转录因子（CBF-a1）调节有关，CBF-a1可诱导成骨细胞特有基因［碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素等］表达。Za等在成骨细胞培养基中分别加入铁离子、去铁铁蛋白，结果显示，细胞矿化指标均受到抑制， CBF-a1表达下调（剂量依赖型），细胞特异基因（ALP、骨钙素等）表达下调。这项研究认为，铁离子促进了铁蛋白生成，而铁蛋白的亚铁氧化酶活性抑制了成骨细胞活性。与此同时，另一研究认为，铁代谢与成骨细胞氧化应激有关。该研究在铁蓄积大鼠模型中，观察不同浓度铁对大鼠骨组织成分、骨小梁、皮质骨等指标的变化，同时观察细胞活性氧系统指标和血清肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）的变化。结果显示，骨组织指标下调，活性氧指标上调，同时血清TNF、IL-6含量增加，三者与铁蓄积干预剂量有依赖性改变；当给予抗氧化剂干预后，骨组织指标下调有恢复。因此，研究认为，铁蓄积可以增加骨吸收及氧化应激，导致骨微结构及骨成分改变、骨量减少。
1.2 铁代谢与骨质疏松症相关的研究观点
动物研究：绝经后大鼠模型中高铁饮食干预与体重、骨代谢指标存在相关性。该实验将大鼠分成绝经大鼠、年轻雌性大鼠2组，均给予正常饮食。2周后绝经大鼠组再分为2组，一组给予乳酸铁饮食（高铁），另一组继续正常饮食。4周后观察3组动物体重、骨代谢指标变化数据。结果显示，年轻雌性大鼠组体重增加约21.5%，绝经大鼠正常饮食组体重无变化，绝经大鼠高铁饮食组体重明显减轻（差异有统计学意义）。该研究还发现，高铁饮食后转化生长因子、骨桥蛋白（osteopontin）显著增加，血清中谷胱甘肽过氧化物酶显著减少，同时尿中骨吸收指标脱氧吡啶诺林显著增加，这些改变均可能与高铁饮食引起的过氧化损伤、骨吸收增强有关。在雄性大鼠方面，另一项研究也发现，铁蓄积对股骨骨密度存在显著影响。研究组给予雄性大鼠尾静脉注射胶体铁，对照组注射生理盐水，4周后研究组股骨密度显著降低。虽然大多数研究认为，铁蓄积与骨质疏松症发生有关，但也有少量研究认为低铁有利于骨质疏松形成。
临床研究：非洲黑色人种股骨颈骨折（FNF）的骨质疏松情况依次与铁蓄积、酗酒、坏血病相关。对血色素沉着病（Hc）患者中出现股骨头无菌性坏死（FHAO）的临床现象的病因学研究结果显示，铁蓄积可导致FHAO。还有临床研究报道，30例接受输血和激素替代治疗（HRT）的重型地中海贫血患者，血清铁蛋白浓度明显增加，同时腰椎、股骨颈的骨密度显著降低，促进骨细胞吸收相关因子（RANKL等）显著增加；研究提示，反复输血导致铁蓄积，同时出现骨质疏松症表现。另有对106例镰状细胞贫血患者进行临床回顾性研究结果显示， 79.6%的患者骨矿物质密度降低；研究者认为，骨密度降低患者血清铁蛋白水平比骨密度正常患者平均增加3倍，重度骨密度降低患者血清铁蛋白水平可以增加4倍。随着年龄的增加，女性体内雌激素减少，但同时体内铁蛋白水平绝经后可增加2～3倍。为此，研究者提出，女性绝经后骨质疏松除了与雌激素减少有关，还与体内铁离子水平提高有关。有研究者通过对70例75岁以上女性髋部脆性骨折病例的血清铁蓄积指标、骨密度临床观察（45岁以下女性为对照组）认为，研究组骨质疏松指标高于对照组，铁蓄积指标高于对照组。这一临床观察是首次在高龄骨质疏松骨折患者中提出存在铁蓄积现象。
1.3 降低铁蓄积对改善骨质疏松症的临床价值
铁蓄积与骨质疏松症有关，所以许多研究认为，运用降低铁蓄积的方法能明显改善骨质疏松症。这一研究方向提示，在部分骨质疏松症的治疗中，干预铁蓄积的方法可能具有潜在的临床价值。大鼠去卵巢（OVX）骨质疏松模型中，体内铁蓄积指标显著高于对照组，骨质疏松与铁蓄积有关。为进一步了解降低铁蓄积与该类型骨质疏松的关系，研究者在大鼠去势后第2天起给予持续口服铁螯合剂干预，9周后电子磁共振（EPR）检测肱骨皮质铁的含量、肢体断层计算机（pQCT）检测第3腰椎骨密度；结果提示，铁螯合剂干预组骨密度比未干预组高12.4%，肱骨皮质铁含量比未干预组低22.2%。综合分析多项研究结果提示，降低铁蓄积是预防铁蓄积引起骨质疏松症的一种方法，所以，具有预防铁蓄积的生活行为都能够获得良好的骨密度。例如，绿茶具有铁螯合作用，研究认为，有饮绿茶习惯的绝经女性比无饮绿茶习惯的绝经女性骨密度显著高。乳铁蛋白是一种游离铁清除蛋白，对铁离子平衡的维护有重要作用，对预防、治疗铁蓄积引起的氧化应激有良好的促进作用；运用乳铁蛋白干预成骨样细胞培养显示，乳铁蛋白拥有铁螯合作用；乳铁蛋白能促进细胞分化成熟，减少细胞凋亡；乳铁蛋白具有潜在的骨质疏松等骨骼代谢疾病治疗靶点；乳铁蛋白可能会成为骨骼生长的生理调节剂。口服铁螯合剂治疗绝经后骨质疏松大鼠有显著治疗效果，且治疗效果与降低氧化自由基有关。在小鼠成骨样细胞培养时，运用去铁胺和骨形态发生蛋白2（BMP2基因）干预的结果显示，BMP2和去铁胺联合干预组中，代表成骨功能的ALP活性、细胞钙沉积显著增加，研究者认为降低铁蓄积对成骨细胞活性指标有益。
1.4 降低铁蓄积的铁调素对改变骨代谢的临床价值
在铁代谢研究领域，近10年来最突出的进展是首次从人尿中分离铁调素（hepcidin）。铁调素是一个富含半胱氨酸的抗菌多肽，后来的研究认为铁调素具有内源性类激素样作用。铁调素调节细胞内铁代谢的主要作用是通过与细胞膜的膜转铁蛋白1（FPN1）结合后起作用。铁调素促使膜转铁蛋白降解，从而使其转运铁离子功能下降。与铁调素相关的研究报道提示，铁调素主要可调控细胞外铁离子浓度，还可抑制血清中铁的供给。近年，有关铁调素的研究大多集中在血液系统、脑神经系统；而《铁调素治疗围绝经期和绝经后女性骨质疏松症》专利在美国申请公开后，铁调素与骨质疏松症的关系开始引起广泛关注。值得一提的是，在铁调素与骨代谢关系的研究中，国内较早提出在骨质疏松动物模型中肝脏铁调素基因存在特异性变化。运用铁调素干预成骨细胞培养环境的结果提示，铁调素能促使细胞内铁离子、钙离子特异性变化，这些结果在细胞水平提供了铁调素与骨代谢有紧密关系的实验依据。运用乙二胺四乙酸钠（EDTA）螯合细胞外钙离子、尼莫地平封闭L型钙通道，再进行铁调素干预成骨细胞培养，结果显示，铁调素能使成骨细胞内钙离子显著增加。这一结果说明，铁调素对成骨细胞钙离子变化的作用机制可能与细胞外L型钙通道转运功能提高有关。以铁调素、铁螯合剂、铁离子三者分别干预成骨细胞培养，比较内容包括细胞增殖、细胞凋亡、Ⅰ型胶原、细胞生物活性指标、细胞钙结节，可见铁调素的作用与铁螯合剂相同，而与铁离子增加的对照组结果相反。在铁调素作用机制方面，FPN1在成骨细胞存在阳性表达，这一结果提供了铁调素与成骨细胞发生关系的受体物质基础。铁调素干预成骨细胞的研究提示，在细胞水平，铁调素降低铁离子作用与铁螯合剂降低铁离子作用有相似结果，对改善铁蓄积引起的骨代谢异常有良好的药物作用。由于铁螯合剂是采用物理形式结合铁离子，而铁调素是体内自有的“类激素”，降低铁离子是采用生物化学形式，因此，深入研究铁调素在骨质疏松症治疗领域的应用具有良好的临床前景。
（徐又佳）
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