【摘要】：因此尽管UPR最初在哺乳动物中发现，但仅仅找到了途径上游的信号：未折叠蛋白质在内质网中的堆积和下游的效应；上调内质网中伴侣蛋白的表达，中间过程完全不明。
最初在哺乳动物中发现_分子医学导论
一、UPR最初在哺乳动物中发现
20世纪70年代发现RNA肿瘤病毒感染哺乳动物细胞能诱导p78和p94蛋白质的表达，并证明了肿瘤病毒感染细胞后细胞恶性变，增殖加速，导致培养基中葡萄糖供不应求是这两种蛋白质表达的原因，因此将它们命名为葡萄糖调节蛋白p78和p94。以后又发现了其他影响内质网内环境的因素也能上调这些蛋白的表达。80年代初发现了一种内质网中的蛋白质，它能与未装配的免疫球蛋白的重链结合，并抑制重链分泌，因此将它命名为Bip，并发现Bip与GRp78是同一种蛋白，它不仅与免疫球蛋白重链结合，还可以与其他未折叠的蛋白质结合。它是第一个被发现的内质网中的伴侣蛋白。
学者们将Bip／GRp78两方面的研究结果结合起来，提出了葡萄糖供应不足及影响内质网内环境的因素上调Bip／GRp78表达与内质网中的折叠密切相关，可能是由于未折叠蛋白质的堆积作为信号，上调Bip／GRp78表达，以加强内质网中蛋白质的折叠。20世纪90年代通过实验证明了这一假说：只要过量表达由于基因突变而不能折叠的流感血凝蛋白（HA）就足以上调Bip／GRp78和GRp94的表达，于是提出了UPR。与此同时克隆了Bip／GRp78和GRp94基因的启动子，通过对比找到了调节它们表达的顺式作用元件，但是由于哺乳动物基因表达调控和信号转导途径的复杂性，要进一步阐明UPR信号途径遇到了困难。因此尽管UPR最初在哺乳动物中发现，但仅仅找到了途径上游的信号：未折叠蛋白质在内质网中的堆积和下游的效应；上调内质网中伴侣蛋白的表达，中间过程完全不明。
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