肺炎链球菌如何明确病原体

社区获得性肺炎（community　acquired　pneumonia，CAP）是指医院外罹患的急性肺实质（含肺泡壁即广泛的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。CAP是常见的社区感染，发病率逐年增加。在美国每年约有400万人患病，100万人为此而住院治疗，5万人左右因该病而死亡，在主要致死病因中占第6位。在英国每年约有25万人患CAP，其中约有8．3万人需要住院治疗，病死率为6．0%～15．0%。我国的发病人数为1　250万～1　500万。多项研究显示我国老年人罹患肺炎后病死率也非常高，为5%～13%，80岁以上者更高达15．4%。

【病因】

1．CAP的病原学　20世纪50年代以前，肺炎链球菌约占CAP病原体的90%以上。在抗生素广泛应用的今天，肺炎链球菌依然是CAP中最主要的病原体，但其比例有所减少，而流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等其他微生物引起的CAP的比例则趋于增加。

（1）细菌感染：尽管CAP的病原体在各地有所差异，但是大多数研究显示还是肺炎链球菌感染率最高。中国城市成人CAP病原谱调查结果显示，细菌性肺炎中肺炎链球菌占10．33%，其次是流感嗜血杆菌占8．7%，肺炎克雷伯菌占6．07%。北京地区CAP细菌感染率为27．2%，主要为肺炎链球菌（11．7%）和流感嗜血杆菌（8．7%）。在北美CAP文献中，肺炎链球菌感染率最高，占20%～60%，其次为非典型病原体占10%～20%。日本的报道也表明，CAP最常见病原体是肺炎链球菌，其次为流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、病毒，军团菌在亚洲国家发病率较低。德国的一项前瞻性研究中，378例CAP病例中病原体检出率最高的是肺炎链球菌占40%，其次为流感嗜血杆菌占20%。

（2）非典型病原体感染：随着近年来对非典型病原体的认识及检测方法的改进，检出率不断增高，非典型病原体在CAP中的地位逐渐受到重视，并成为引起CAP前几位的病原体。大多数研究显示，肺炎支原体在成人CAP患者中占2%～30%，是CAP最常见的非典型病原体。据欧美国家的调查研究，肺炎衣原体占CAP的6%～22%，军团菌散发的发病率为2%～15%。北京地区的一项成人CAP非典型病原体的调查显示，23%检出肺炎支原体，2．9%检出军团菌，1．9%检出肺炎衣原体；另外11．7%分离出肺炎链球菌，8．7%分离出流感嗜血杆菌，6．8%分离出肺炎克雷伯菌。可见肺炎支原体的感染率已超过肺炎链球菌，成为CAP的首位致病原。

（3）多重感染：国外学者报道，若应用传统的细菌学诊断方法，只有约4%的患者可检出多重感染。如果同时应用与病毒和非典型病原体检出有关的血清学方法，混合感染率则可升高到15%～38%，其中细菌合并非典型病原体、病毒感染比较常见，尤其是肺炎链球菌合并肺炎支原体感染。Kauppinen等报道CAP多重感染率为38%。肺炎链球菌合并肺炎衣原体约占病原学诊断的18%。英国CAP的混合感染率为28%，在129例肺炎链球菌感染患者中，60例（47%）患者存在多重感染，其中36例合并病毒感染，20例合并肺炎衣原体感染。我国的CAP混合感染率为5．8%～11．5%，其中肺炎支原体是最多见的混合感染病原体，又以肺炎支原体合并肺炎链球菌多见。混合感染与单纯细菌感染和单纯非典型致病原感染相比，其治疗难度更大。

2．耐药性变迁

（1）肺炎链球菌：肺炎链球菌的耐药性问题近年来备受关注，肺炎链球菌对青霉素耐药率增加是一个全球性趋势。在美国，20世纪80年代肺炎链球菌青霉素耐药率不到5%，而且均为低水平耐药（中介），到90年代初则迅速上升到17%，目前已超过30%。我国文献报道，1997－2000年肺炎链球菌青霉素耐药率（R＋I）仅为8．8%～22．5%，但在最近的报道中，肺炎链球菌青霉素耐药率（R＋I）已经高达42．7%，显示出快速上升的势头。我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素和克林霉素的耐药率很高，为52%～75%，远远高于欧美国家（29%～53%）。近年来一些新的喹诺酮类抗生素从体外药物敏感试验来看，对肺炎链球菌仍然保持了很好的抗菌活性。左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星对肺炎链球菌的总体敏感率分别为91．7%、92．7%和93．4%，明显优于环丙沙星，并与青霉素耐药与否无关（表16－1）。目前肺炎链球菌对万古霉素和替考拉宁全部呈现敏感。

表16－1　192株肺炎链球菌的抗生素敏感性

（续　表）

（2）流感嗜血杆菌：流感嗜血杆菌体外药敏试验结果显示对氨苄西林和氯霉素的耐药率为13%～30．6%，但流感嗜血杆菌对氟喹诺酮类抗菌药物的敏感性有下降趋势。1998年北京地区流感嗜血杆菌对环丙沙星敏感率为94%，而2005年上海地区的成人敏感率却为71．6%。

【诊断】

1．CAP诊断标准　①新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；②发热；③肺实变体征和（或）湿性啰音；④外周血白细胞＞10×109／L，伴或不伴核左移；⑤胸部X线检查显示片状、斑片状浸润阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液的表现，在除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺实质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症、肺血管炎等疾病后，即可临床诊断为CAP。

2．CAP病情程度评估　美国胸科协会（ATS）指南中对轻重度分级提出了4条主要标准和5条次要标准。主要标准：①需要进行机械通气；②肺部浸润影48h内增加＞50%；③脓毒性休克或需升压治疗＞4h；④急性肾衰竭［在4h内肌酐清除率＜80ml或无慢性肾衰竭的情况下血肌酐＞177μmol／L（2mg／dl）］。次要标准：①呼吸频率≥30／min；②PaO2／FiO2＜33．4kPa（250mmHg）；③双侧肺炎或多叶肺炎；④收缩压≤90mmHg；⑤舒张压≤60mmHg。如果患者满足上述2条次要标准或1条主要标准，即可判定为重症CAP。

【治疗】　大多数研究显示，40%～60%的CAP患者找不到病原体，对于门诊CAP患者不一定常规进行病原学检测，是否进行病原学检测以及需要进行哪些病原学检测应根据患者的临床表现、流行病学依据以及初始经验性治疗是否有效等情况来确定；对于需要住院治疗的CAP患者（或重症CAP患者），进行病原学检测十分必要。在不明确病因的情况下，经验性治疗至关重要。

1．CAP治疗原则　①存在临床危险因素的患者易出现耐药菌株的感染；②根据患者危险程度不同，其感染耐药菌株的可能性也不同；③初始经验性治疗所选择抗生素仅需覆盖引起相应组别CAP的大部分致病菌；④初始经验性治疗不必选择比相应组别CAP所需的抗菌谱更广的抗生素，因其不仅不能改善患者的预后，而且容易导致耐药菌株的形成；⑤对于住院患者，一旦临床症状好转，抗生素应由静脉改为口服序贯治疗。

近年来欧美颁布的CAP指南推荐的经验性治疗方案主要对门诊患者的药物选择顺序上略有变动，北美建议CAP治疗方案需同时覆盖肺炎链球菌和非典型病原体，因此对于无基础疾病和耐药肺炎链球菌感染危险的患者，首选大环内酯类抗生素（或多西环素）单用。对于有基础疾病或耐药肺炎链球菌感染危险因素的CAP患者，推荐用β－内酰胺类联合大环内酯类，或者单用喹诺酮类抗生素（如左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等）进行治疗。而欧洲指南仅强调肺炎链球菌在CAP中的重要地位，对非典型病原体不甚关注，认为非典型病原体感染仅为4～5年流行1次。因此β－内酰胺类抗生素如阿莫西林为首选药物，阿莫西林过敏患者，新大环内酯类抗生素（如阿奇霉素）可以作为替代用药。欧美指南对于重症住院患者仍然推荐联合用药，并增加了厄他培南用于治疗无铜绿假单胞菌感染危险因素的住院患者。

2．青霉素不敏感肺炎链球菌（PIPS）感染治疗　对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）引起的CAP，应首选青霉素或阿莫西林。对PIPS引起的CAP，青霉素和氨基青霉素类抗生素仍是可供选择的药物，但必须增大剂量，可选用的静脉滴注治疗方案有4个：①青霉素每次200万U，每6h1次；②氨苄西林每次1g，每6h1次；③头孢噻肟每次1g，每6h1次；④头孢曲松每次1g，1／d。对青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）引起的CAP，应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类药物或万古霉素，可联合用药。头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南等抗生素虽然具有很好的抗肺炎链球菌活性，但一般不主张将其作为常规药物。

3．大环内酯类在CAP的治疗地位　许多指南中，大环内酯类一直被推荐为CAP门诊治疗的一线用药。但近年来体外研究显示肺炎链球菌对其耐药率增加，特别是国内耐药监测资料显示耐药率已超过50%，个别甚至高达80%；同时国内外新大环内酯类（如阿奇霉素）的多项临床研究均显示其疗效与头孢呋辛相仿或略优，许多人对此提出质疑。但是基于以下原因，仍然倾向于将大环内酯类药物与β－内酰胺类抗生素作为CAP患者经验性治疗的重要药物：①CAP中非典型病原体感染有逐年增多的趋势。②克拉霉素、阿奇霉素等新大环内酯类药物对流感嗜血杆菌有很好的抗菌活性。③在经验性治疗中，对老年或重症CAP患者联合使用大环内酯类抗生素和β－内酰胺类抗生素，可同时覆盖细菌与非典型病原体，有利于迅速控制感染。尤其是住院患者甚至是伴有肺炎链球菌血流感染的患者中，β－内酰胺类联合大环内酯类其疗效优于β－内酰胺类单用。所以在住院患者中，大环内酯类也是一线用药，但必须联合β－内酰胺类。④大环内酯类具有独特的免疫调节作用，能降低IL－8和TNF－α的产生，减少肺炎链球菌黏附于呼吸道上皮细胞；另外，大环内酯类药物可能在抑制细菌合成蛋白质的同时，也减少了细菌毒力因子的生成量。

4．呼吸喹诺酮类药物在CAP的临床应用　从药效学和药动学特点来看，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星在CAP的治疗中具有较好的应用前景。一方面，此类药物单药即可覆盖CAP常见的革兰阳性菌（肺炎链球菌）、革兰阴性菌（流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）以及非典型病原体。对CAP常见病原体的抗菌谱和抗菌活性优于青霉素和大环内酯类抗生素；对非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体）的杀菌作用优于大环内酯类抗生素。另一方面，新喹诺酮类药物组织穿透力强、肺组织浓度高，半衰期长，口服生物利用度高。在CAP经验性治疗中，除有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者外，新喹诺酮类药物单药应用的疗效理论上可达到β－内酰胺类抗生素与大环内酯类抗生素联合应用的效果。但是氟喹诺酮类耐药性和交叉耐药仍然是一大缺点。我国因为环丙沙星的过度使用，导致大肠埃希菌对其耐药率高达60%～80%，最近有报道认为氟喹诺酮类的应用可增加MRSA以及万古霉素耐药肠球菌等耐药菌感染的机会（附加损害）。北美、欧洲和日本的指南都对氟喹诺酮作了限制，门诊患者通常不允许使用，只有当重要的CAP病原菌对所有一线抗生素耐药率均很高或住院患者才可使用。我国2006年版指南中氟喹诺酮类药物虽然仍是门诊患者初始经验性用药的选择之一，但亦未将其放在首选用药。