有关基因对于耳蜗微环境的调控

（一）缝隙连接蛋白的结构与功能

缝隙连接是细胞间进行直接信息物质交换的通道，它在组织的生长发育、维持细胞间的协调稳定方面起着重要的作用。形成细胞缝隙连接的离子通道的膜蛋白称为连接蛋白（connexin，Cx）已发现在内耳表达的连接蛋白有Cx26、Cx29、Cx30、Cx31、Cx32、Cx43 和Cx45。缝隙连接是相邻细胞间可以开关的通道，是由位于相邻细胞膜上两个连接体（Connexon）相互嵌合而成。连接体是一个六聚体，是由6个亚单位－连接蛋白组成的半通道，它与相邻细胞上对应的半通道对接形成一个细胞间的通道，只能允许分子量＜1．2ku的离子、代谢产物及一些第二信使物质直接转运。编码Cx的基因是一个多基因家族，现已证实在人类有20种不同的Cx基因，分子量为26～56ku，并根据分子量大小分别命名。它们具有共同的结构特点：4个跨膜段（M1－4）、2个胞外环（E1－2）和一个胞质环（CL）Cx的氨基末端（N末端）和羧基末端（C末端）位于胞质内。

耳蜗缝隙连接的调节作用。迄今为止，在支持上皮复合物中已发现了四种连接蛋白（Cx）：Cx26、Cx30、Cx31和Cx43，它们之间还可进一步形成不同的组合，例如Cx26和Cx30可以组成异型连接子。但是这些蛋白表型在各单一的细胞亚群中的表达并不是均一的，而且由于连接蛋白具有表型特异性的传导率，因此它们之间的功能不可互相替代。我们可以假设正是因为多种连接蛋白的存在，才可以使耳蜗对快速改变的生理环境做出及时反应。例如，Cx26的半衰期为5小时，而在心脏中，Cx43的半衰期仅为1小时。组织中的生理变化通常以小时为计量单位，而这些蛋白的迅速周转为其适应这些改变提供了一个有效的机制。缝隙连接的分解有溶酶体和蛋白水解酶作用两个途径。其中后者由选择性多泛素化效应的调控，而该效应又受到三种酶构成的等级体系的制约。这个体系包括泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。跨膜蛋白由GJB2基因编码，跨膜蛋白与相邻细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，完成细胞间通讯，包括电解质、第二信使和代谢产物等信息传递。

内耳缝隙连接蛋白Cx26一部分分布在血管纹的基底细胞螺旋韧带纤维细胞和中间细胞、间质细胞及螺旋缘纤维细胞的缝隙连接组成结缔组织缝隙连接系统；另外Cx26主要分布在Corti器支持细胞，内外沟细胞，螺旋韧带和螺旋纤维细胞等之间，组成耳蜗非感觉上皮细胞缝隙连接系统。缝隙连接在内耳的功能主要除了输送营养物质，参与K＋循环，交流代谢产物以外，还可能通过其单通道对感觉上皮的功能进行调控。在低Ca2＋环境中耳蜗连接通道开放，支持细胞上的缝隙连接单通道可能通过释放ATP调节OHC的功能，从而调节听觉敏感度。

（二）GJB2致聋与耳蜗微环境紊乱的关系

调查表明，一半以上（60%）儿童期耳聋为遗传性聋，含综合征性聋（sydromic hearing loss，SHL）和非综合征性聋（nonsydromic hearing　loss，NSHL）。其中NSHL占70%，SHL占30%。而75%～80%的NSHL表现为常染色体隐性遗传模式，这其中约有50%为GJB2基因突变引起。于飞等对全国聋哑学校基因调查的结果表明235delC，299－300delAT和76del16bp是中国人NSHL人群中GJB2基因最常见的突变。GJB2基因235delC纯合性突变，产生无功能的缝隙连接蛋白，失去PH调控，降低缝隙连接的通透性，影响连接通道正常的开启，使细胞间信息传递受阻或紊乱，影响K＋的循环而导致严重听力下降。

GJB2基因作用的病理生理机制可能在于，它编码的Cx26蛋白分N端区，跨膜区和细胞外区，胞质内连接区和C端区。其外区的EC1和EC2决定缝隙连接蛋白通道与其他Cx蛋白的相容性，胞内连接区和C端区与缝隙连接通道的PH门控有关。免疫组化证实，耳蜗非感觉上皮细胞和组织连接细胞表达Cx26蛋白，故推测Cx26蛋白对耳蜗内K＋循环有调控作用。所以GJB2基因突变后K＋进入内淋巴液的循环受到影响导致EP下降，影响耳蜗功能，听力下降。所以GJB2与耳蜗功能关系可表示为：GJB2突变→Cx26失调产生无功能的缝隙连接（图12－1左侧）→PH失调→K＋循环受阻→EP下降→耳蜗功能受损。

上述的作用机制仅仅是推测，GJB2基因突变引起耳聋的病理生理还不十分清楚，且与耳聋的严重程度、渐进性之间缺乏相关性。换句话说，该基因的功能还需进一步探讨。如当Cx26的编码GJB2基因敲除后的动物模型是否影响了K＋循环，EP下降，耳蜗功能受损，尚需进一步的研究。

（三）缝隙连接蛋白（Cx26）对谷氨酸的调节

有报道缝隙连接单通道对谷氨酸的释放有调节作用。缝隙连接蛋白参与介导了谷氨酸或天门氨酸的大量补充，可能影响中枢神经系统的突触传导和信号处理。

有实验表明，当敲除小鼠内耳Cx26基因后，小鼠出生时，内耳发育正常，而支持细胞、毛细胞在动物听到声音时（生后14d），相继出现死亡，最终Corti器破坏，以致听力丧失。结果提示，可能是缝隙连接缺失后，引起细胞外谷氨酸的堆积，谷胱甘肽合成障碍，内耳氧化活性增强，导致支持细胞和毛细胞的死亡。此时谷氨酸的堆积原因可能是：①GJB2基因突变或Cx26敲除后使局部毛细胞的胞外K＋浓度增高，引起谷胺酰胺转运载体功能紊乱，使支持细胞摄取K＋功能丧失，甚至变为释放，间接引起细胞外释放谷氨酸增加；②Cx26单通道功能障碍，对谷氨酸的摄取和释放失调（图12－3右），直接引起谷氨酸的增加。但这些论点都仅是一种推测，还有待于进一步实验来证明。

（四）耳蜗内Ca2＋、K＋循环与prestin蛋白的关系

实验证明，prestin作为OHC能动性的马达蛋白可能是一种膜蛋白。是OHC电运动和耳蜗放大效应的分子基础。当敲除小鼠的prestin的启动子，使其prestin无法转录和在毛细胞上表达，活体的实验表明，听性诱发电位（ABR）阈值升高45～65dB，离体外毛细胞的电运动消失。如果将prestin转染到人胚的肾细胞，则肾细胞显示出与外毛细胞相似的电运动和非线性电容。

膜电位改变引起外毛细胞的运动：外毛细胞的纤毛受机械刺激后，机－电换能通道开启（非选择性阳离子、Ca2＋、K＋通道），Ca2＋、K＋内流导致外毛细胞的去极化，并使细胞底侧壁上的L型Ca2＋通道开启，胞外Ca2＋进入胞内，胞内Ca2＋的增加又激活了胞侧壁的Ca2＋依赖性K＋通道开启，形成Ca2＋依赖性K＋电流，使毛细胞超极化。上述这种膜电位的变化激发了外毛细胞的能动性，去极化引起细胞收缩，超极化引起细胞伸长。可见外毛细胞电运动的调节是由胞内Ca2＋来完成的。

然而，prestin属于阴离子转运家族SLC26的成员。调查表明SLC26A2突变，导致蜗壳软骨发育异常；SLC26A4关联的非综合征性聋常染色体隐性（autosamal re－cessive4，DFNB4）突变和SLC26A5与遗传性耳聋有关。但到底哪种基因是调控prestin运动蛋白的还需进一步探讨。细胞内的Cl－或HCO－3对OHC的电运动和prestin的功能有重要作用。当去除Cl－或HCO－3后可使转染了prestin细胞的非线性电容和电致运动完全丧失。

耳毒性药物水杨酸钠使听力损失的作用机制在于它是一种阴离子的竞争抑制剂，可影响prestin的功能以及OHC的电运动，引起听力损失。但阳离子Ca2＋、K＋等与prestin运动蛋白有无直接的联系还未见报道。也许与Ca2＋依赖性Cl－通道有关。敲除prestin后除了使OHC变短外，是否会引起病理变化，也须进一步探讨。

尽管如此，细胞水平的研究表明，Ca2＋的变化通过膜电位可调节prestin蛋白的能动性，当Ca2＋失去动态平衡时，轻者减弱OHC的电运动幅度，重者使OHC凋亡或死亡。

综上所述耳蜗内Ca2＋与prestin之关系，推测如下：

（五）A1555G突变与Ca2＋－ATP酶和Na＋－K＋ATP酶

前述Ca2＋动态平衡时，在图12－2的左侧，重点标明了Ca2＋－ATP酶的作用。当胞内Ca2＋过多时，依赖于Ca2＋－ATP酶（钙泵）将Ca2＋泵出胞外以达到新的平衡；同样，当胞内外Na＋和K＋失衡时（图12－2右侧），可通过Na＋－K＋ATP酶将胞外K＋泵入胞内，Na＋泵出胞外以达到新的Na＋、K＋平衡。而这些平衡的动力靠ATP提供足够的能量。如果细胞线粒体功能丧失，ATP能量产生不足，就会造成上述Ca2＋、K＋、Na＋的失衡。

对氨基糖苷类抗生素的耳毒性机制的研究已较深入。以Schacht为首提出“多步骤假说”，对于70%以上不带A1555G突变患者是适用的，且可直接观察到耳蜗毛细胞的生物化学和生理功能的改变。目前认为主要原因在于毛细胞摄取和处理此类耳毒性药物的过程中会引起细胞膜对Ca2＋通透性的增加，导致毛细胞凋亡或死亡。但对于氨基糖苷类抗生素敏感的另外30%人群（携带A1555G突变人群）小剂量的使用也会导致耳聋。主要的研究结果提示A1555G突变携带者的淋巴细胞系在巴龙霉素存在时，其蛋白质合成能力较正常组显著降低。结果提示氨基糖苷类抗生素可抑制线粒体蛋白质的合成，引起呼吸链的缺陷和氧化磷酸化效率降低，ATP产生不足。线粒体能量下降，一方面会导致氧自由基产生的增加，转运通道开放，线粒体膜的通透性增加，引起线粒体疾病。另一方面，使Ca2＋－ATP酶（图12－2左）和Na＋－K＋ATP酶（图12－2右）作用降低，导致Ca2＋、K＋、Na＋等离子泵失去能量而使细胞内外离子浓度失去平衡，使耳蜗毛细胞和前庭细胞凋亡或死亡，听力损伤。然而对于在没有氨基糖苷类抗生素作用时，A1555G突变的携带者也会出现耳聋，从携带线粒体A1555G突变的人建立的淋巴细胞系在半乳糖培养基中的生长率，线粒体蛋白的合成率以及总氧消耗量都较对照组明显降低及其降低的程度与耳聋的表型相关的结果。可以推测，也与耳蜗中细胞内ATP合成降低有关。维持胞内Ca2＋动态平衡的还有一重要机制是钙库的调节作用，如线粒体、IP3等。当胞内Ca2＋过多增加时，钙库会很快吸收，而当胞内Ca2＋减少时，则又慢慢释放出来以达到新的平衡。因此线粒体DNA（mtDNA）的A1555G突变会不会影响作为钙库的功能呢？也许值得进一步探讨。

A1555G突变与线粒体钙库、Ca2＋及Na＋－K＋ATP酶之关系可表示为：

（六）Otoferlin突变与Glu释放失控

非综合征型听神经病（AN）分子病理学研究表明，Wolfram综合征基因1（Wolfram syndrome gene1，WFSI）的基因分子病理特征可能与听神经病的发病机制相关，王秋菊等还发现WFSI基因新突变，如2328A/G杂合，A－G　7201＞V（异亮氨酸＞缬氨酸）以及2766G/A杂合866D/A（天冬氨酸＞天冬酰氨）。Varga K等于2003年，对表现为听神经病患者四个家系进行连锁分检鉴定出Otoferlin基因是这4个家系的致病基因，并应用RT－PCR方法发现Otoferlin基因表达在人耳蜗的内毛细胞上；成熟小鼠的耳蜗中Otoferlin基因仅表达在内毛细胞，而不表达在支持细胞和Corti器上，内毛细胞除了受刺激后兴奋可感受声音外，更重要的功能是作为突触前膜释放Glu兴奋性递质。Starr认为突触前膜释放囊泡（内含Glu）只需几毫秒即可释放，保证了听觉时间编码的传递。如果Otoferlin基因突变，IHC功能丧失，囊泡释放的时间和数量的不同均可导致突出前病变的发生。Glu释放失控，出现无规律的提前释放（图12－3左），致突触后膜产生的神经冲动非同步化，造成听神经病患者典型听力学表现，出现优势－SP；Glu过多堆积后，还会引起下一级神经元（螺旋神经节）的凋亡。所以，ABR引不出或严重异常，而OAE可能正常。AN患者听力学表现与上述发现的基因突变有关，也许这就是AN的致病基因，敲除该基因后引起的Glu代谢异常及听力功能异常的表现值得进一步研究。

综上所述，我们可以总结如下：

（1）目前相继发现不少基因的突变与耳聋有关，但其发生机制尚不清楚。上述提及的A1555G、GJB2和Otoferlin等的突变与耳蜗微环境尤其是Ca2＋和K＋的失衡相关；与Glu－Gln循环的阻断相关。因此对遗传性聋还需进一步研究，以阐明基因突变致聋的神经病理和细胞病理机制。

（2）一种基因突变可导致一个或两个耳蜗微环境的改变（如：GJB2突变可引起K＋失衡，也可引起Glu－Gln循环的障碍），而由两个不同的基因分别突变可导致同一种耳蜗微环境的改变（如GJB2和Otoferlin基因突变均可引起Glu－Gln循环障碍），这也许就是常说的基因多态性的表现。

（3）OHC的能动性的基因调控更需要进一步探讨，目前我们只是推测Ca2＋或Ca2＋依赖性Cl－通道改变时，SLC26失去调控作用，而影响prestin的能动性，或者是SLC26突变时会直接引起prestin表达异常而致能动性下降，而不是基因先突变引起耳蜗微环境的改变。

（张　倩　李兴启　谭祖林）

参考文献

1　Anniko M，Wroblewski R．Ionic environment　of cochlear hair　cells．Hear Res，1986，22：279

2　Ando M，Takeuchi S．Encoding‘CIC－K1，a kid－ney Cl－－channel’is expressed　in marginal　cells of the　stria vfascularis　of rat　cochlea：its possible contribution to　Cl－currents．Neurosci Lett， 2000，284（3）：171

3　Beas ZC，Rivera Huizar SV，Martinez Contreras A，et al．Changes in　NMDA receptor　gene exp ression are　associated with　neurotoxicity induced neonatally by　glutamate in　the rat　brain Neuro chem Int，2001，39（1）：1－10

4　Bosher SK，Warren RL．Very low　calcium content of　cochlear endolymph，an extracellular　fluid．Nature，1978，273：377

5　Costman CW，Foster A，Lanthom T．An overview of　glutamate as　neurotransmitter1Adv Biochem Psychopharmacol，1981，27（1）：1227

6　Carafoli E．Calcium pump　of the　plasma membrane．Physiol Rew，1991，71：129

7　Clapham DE．Calcium signaling．Cell，1995，80：259

8　Davis H．Modification of　cochlear potentials　by streptomycin poisoning　and by　extensive venous obstruction．Laryngoscope，1958，68：596

9　Davis H．A model　for transducer　action in　the cochlea．Cold Spring Harbor Symposium Quant．Biol，1965，30：181

10　Deak l，Zheng J，Orern A，et al．Effects of　cyclic mucleotides on　the function　of prestin．J Physiol，2005，563：483

11　Dallos P，Fakler B．Prestin，a new　type of　motor protein．Na Rev Mol Cell Biol，2002，3：104

12　Eybalin M．radioautographic study　of［3H］L2 glutamate and［3H］L2glutamine up　take in　the guinea pig　cochlea1Neuroscience，1983，9（4）：8632

13　Ehrenberger K．Dopamine regulates　the glutamatergic inner　hair cell　activity in　guinea pigs．Hearing Research，1991，52：73

14　Erichsen S，Zuo J，Curtis L，et al．Na－K－ATPase alpha and　beta isoform　in the　develop ing　cochlea of the　mouse．Hear Res，1996，100：143

15　Forge A，Becher D，Casalotti S，et al．Gap junctions and　connexin expression　in the　inner ear．Novartic Found Symp，1999，219：134

16　Fridberger A，Flock A，Ulfendahl M，et al．A－coustic overstimulation　increases outer　hair cell Ca2＋concentrations and　causes dynami　contrac－tions of　the hearing　organ．Proc Natl Acad Sci USA，1998，95：7127

17　Goto S，Oshima T，Ikeda K，et al．Exp ression and localization　of the　Na－K－Cl cotransporter　in the rat　cochlea．Brain Res，1997，765：324

18　Guan MX，Fischel－Ghodsian N，Arrardi G．A biochemical basis　for the　inherited susceptibility　to aminoglycoside ototoxicity．Hum Mol Genet，2000，9：1787

19　Hudspeth AJ．How the　ear＇s works　work．Nature，1989，341：397

20　Ikeda K，Kusakari J，Takasaka T，et al．Ionic change in　cochlear endolymph　of the　guinea pig induced by　acoustic injury．Hear Res，1988，32：103

21　Ikeda K，Saito Y，Nishiyama A，et al．Effect of PH on　intracellular calcium　levels in　isolated cochlear outer　hair cells　of guinea　pigs．Am J Physiol，1991，261：C231

22　Kahehatas S，Santos－Sacchi J．Effects of　salicylate and　lanthanides on　outer hair　cell motility and associated　gating change．J Neurosci，1996，16：4881

23　Kelsell DP，Dunlo PJ，Steveus HP，et al．Connexin26mutationsin hereditary　non－syndromic sensorineural deafness．Nature，1997，387：80

24　Kikuchi T，Kimura RS，Paul DL，et al．Gap junctions in　the rat　cochlea：immunohistochemical and ultrastructural　analysis．Anat Embryol，1995，191：101

25　Kiluehi T．Gap junctions　in the　rat cochlea　immunhistochemical and　ultra structuralanalysis．Ana Embriyal，1995，191：101

26　Konishi T，Harick PE and　Walsh PJ．Ion transport in　guinea pig　cochlea．Acta Otolaryngol，1978，86：22

27　Kunzelmann K．Expression and　function of　colonic epithelial　KvLQT1K＋channels．Clin Exp Pharmacol，2001，28（1－2）：79

28　Li XQ．Glutamate induced　modulation of　free Ca2＋in isolated　inner hair　cells of　guinea pig cochlea．Hearing Research，2001，161：29

29　Likerman MC，Cao J．Prestin is　required for　elec－tronmotility of　the outer　hair cell　and for　cochlear amplification．Nature，2002，419：300

30　Liu J，Kozakura K，Marcus DC．Evidence for　purinergic receptors　in vestibular　dark cell　and strial marginal　cell epithelia　of the　gerbil．Audit Neurosce，1995，1：331

31　Marcus D　C，Sunose H，L iu　J，et al．Protein kinase C　mediates P2Upurinergic recep　tor inhibition of　K＋channel in　apical membrane　of strial marginal cells．Hear Res，1998，115：82

32　Marazita ML，Ploughman L，Rawlongs B，et al．Genetic epidemiological　studies of　early－onset deafness in　the U．S．schoolage population．Am J Med Genet，1993，46：486

33　Matsunobu T　and Schacht J．Nitric oxide/cyclic GMP pathway　attenuates ATP－evoked intracellular calcium　increase in　supporting cells　of the guinea pig　cochlea．J Comparative Neurology，2000，423：452

34　Nicotera P，Bellomo G，Orrenius S．Calcium－mediated mechanisms　in chemically　induced cell death．Ann Rew Toxicol，1992，32：449

35　Pace AJ．Ultrastructure of　the inner　ear of　NKCCI－deficient mice．Hear Res，2001，156（1－2）：17

36　Palmada M，Centelles JJ．Excitatory amino　acid neurotransmission1Pathways for　metabolism，storage and　reup take　of glutamate　in brain1Front Biosci，1998，20（3）：7012

37　Pang YH，Chen JW．Anisodamine Causes the Changes of　Structure and　Function in　the Transmembrane Domain of　the Ca2＋－ATPase from Sarcoplasmic Reticulum1Biosci Biotechnol Biochem1，2004，68：1262

38　Posukh O，Pallares－Ruiz N，Tadinova V．First molecular screening　of deefness　in the　Altai Republic population．BMC Med Genen，2005，6：12

39　Rykalcherko V，Santos－Sacchi J．Cl－flux through a non－selective，stretch－sensitive conductance　in fluence the　outer hair　cell motor　of the　guinea pig．J Physiol，2003，547：873

40　Salmon MC，Ott T，Michel V，et al．Targeted Ablation of　connexin　26in the　inner ear　epithelial gap　junction network　causes hearing　impair－ment and　cell death．Current Biology，2002，12：1016

41　Schulte BA．Immunohistochemical location　of intracellular Ca－ATPase in　outer hair　cells，neurons and　fibrocyles in　the adult　and developing inner ear．Hear Res，1993，65：262

42　Schulte BA，Steel KP．Expression ofαandβ subunit isoforms　of Na，K－ATPase in　the mouse inner ear　and changes　with mutations　at the　Wv or Sld loci．Hear Res，1994，78：65

43　Skellett RA，Chen C，Fallon M，et al．Pharmacological evidence　that endogenous　ATP modulates cochlear mechanics．HearRes，1997，111：42

44　Slepecky NB，Ulfendahl M．Evidence for　calcium－blinding proteins　and calcium　dependent regulatory proteins　in sensory　cells of　the organ　of Corti．Hear Res，1993，70：73

45　Spicer SS，Schulte BA．The fine　structure of　spiral ligament　cells relates　to ion　return to　the stria and　varies with　place frequency．Hear Res，1996，100：80

46　Spicer SS，Schulte BA．Evidence for　a medial　K＋recycling pathway　from inner　hair cells．Hear Res，1998，118：1

47　Stacseher H，Dazent S，Malgkange B．Transforming growth　factor alpha　treatment alters　intracellular calcium　level in　hair cell　and protects them from　ototoxic damage　in vitro．Int J　Dev Neurosci，1997，15：553

48　Starr A，Sininger YS，Pratt H．The varieties　of auditory neuropathy．Journal of　Basic Clinical Physiology Pharmacology，2000，11：215

49　Steel KP，Barkway C，Bock GR．Strial dysfunction in　mice with　cochleosaccular abnormalities．Hear Res，1987，27：11

50　Takeuchi S，Irimajiri A，A novel，volume－correlated Cl－conductance in　marginal cells　dissociated from the　stria vascularis　of gerbils．J Membr Biol，1996，1509，10：47

51　Varge R，Kelley PM，Keats BJ，et al．Non－syndromic recessive　auditory neuropathy　is the　result of　mutations in　the otoferlin（OTOF）gene．JM ed　Genet，2003，40：45

52Wada J，Kambayashi J．Vascular perfusion　of the cochlea：effect of　potassium－free and　rubidiumsubstitued media．Arch Otorhinolaryngol，1979，225：79

53　Wangemann P．K＋cycling and　the endocochlear potential．Hear Res，2002，165（1－2）：1

54　Yamashita T，Amano H，Harada N，et al．Calcium distribution　and mobilization　during depolarization in　single cochlear　hair cells．Acta Otolaryngol（Stockh），1990，109：256

55　Yamoah EN，Lumpkin EA，Dumont RA，et al．Plasma membrane　Ca2＋－ATPase extrudes　Ca2＋from hair　cell sterecilia．J Neuroscience，1998，18：610

56　Ye ZC，Ransom BR，Sontheimer H．（1R．3S）－1－aminoeyalopentane－1，3－dicartoxilieacid（RSACPD）reduces，intracellular glutmate　levels in astrocytes．J Neurochem，2001，79：756

57　Zhao HB．Connexin26is responsible　for anionic molecule pormealilty　in the　cochlea for　intracellular signaling　and metakolic　communications．Ear J　Neurosci，2005，21：1859

58　Zhao HB，Yu N，Flemiug CR．Gap junctional heichannal－mediated ATP release　and hearing controls in　the inner　ear．Proc Natl Acad Sci USA，2005，20：18724

59　Zheng J，Modisoni LD，Olive D，et al．Prestin，the motor protein　of outer　hair cells．Audiol Neurootal，2002，7：9

60　刘　军，孙　勍，韩　冰，等．尼福地平对豚鼠耳蜗功能和噪声性听力损失的影响．中国耳鼻咽喉头颈外科，2006，13（4）：232

61　李庆忠，王秋菊，韩东一．连接蛋白突变与遗传性耳聋．中华耳科学杂志，2004，3：235

62　李兴启．听觉诱发电位基础：听觉诱发反应及应用．北京：人民军医出版社，2007

63　李兴启，卢云云．听觉诱发电位基础．见：李兴启主编．听觉诱发反应及应用．北京：人民军医出版社，2007：70－82

64　孙　勍，李兴启，单西征．耳蜗内毛细胞及传入神经突触损伤后的修复．国外医学·耳鼻咽喉科学分册，2005，29：208

65　孙　勍，单西征，李兴启，等．谷氨酸胺合成酶对噪声引起的听力损失的保护作用．中国听力语言康复科学杂志，2007，4：17

66　王　鹏，龚树生．缝隙连接与内耳的关系．临床耳鼻咽喉科杂志，2004，18（4）：251

67　王秋菊，李庆忠，刘　穹，等．遗传性听神经病的基因定位及候选基因筛查研究．中华耳科学杂志，2005，3：245

68　肖自安，谢鼎华．内耳间隙连接和连接蛋白基因家族与遗传性聋．中国耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，3：205

69　徐如祥．神经细胞钙通道变化及鼠血脑屏障通透性和外伤性脑水肿的影响．中华神经外科杂志，1992，8：412

70　于　飞，韩东一，戴　林，等．1190例非综合征性耳聋患者GJB2基因突变序列分析．中华医学杂志，2007，40：2814

71　赵立东，王秋菊，郭维维，等．与线粒体DNA A1555G突变有关的非综合征型耳聋．中华耳科学杂志，2004，2：136

72　赵卫红，寿好长，闫福岭．细胞凋亡的信号传递系统．见：赵卫红，寿好长，闫福岭．“细胞凋亡”．郑州：河南医科大学出版社，1997：13－18