肺水肿的原因和发生机制

引起肺水肿特别是通透性肺水肿的原因很多，表3-2只罗列了其中的一部分，各种肺水肿的发生机制也不尽相同。本节对于压力性和混合性肺水肿，将主要通过有代表性的例子，从Starling力的改变来讨论其发生机制;对于伴有或不伴有弥漫性肺泡损伤的通透性肺水肿，则着重介绍各种致病因素引起肺微血管壁和肺泡上皮通透性增高的共同机制。

1.压力性肺水肿

（1）心源性肺水肿:心源性肺水肿（cardiogenic pulmonary edema）最常见的原因是左心衰竭和二尖瓣狭窄。因肺循环淤血，微血管床内血量增多，流体静压升高，超过一定限度（通常为30mmHg）时即可发生肺水肿。如在心肌梗死引起的急性左心衰竭，肺毛细血管内血量可由正常时的52ml/m2增加到100ml/m2，微血管内压随着血量的增加而升高，可迅速发生肺水肿。然而，在慢性左心衰竭和二尖瓣狭窄患者，虽然左心房压力明显升高，但肺血量增加不明显甚至减少，这可能与长期肺淤血引起肺小血管壁增厚致血管通透性降低有关。这种患者的肺循环压力对血量的改变特别敏感，某些因素如由直立位转为卧位或交感神经兴奋使体循环血液大量转入肺循环，或快速输液使血量增加，或其他原因引起左心功能降低，均可造成肺循环压力的突然增加而诱发肺水肿。传统的诊断基于查体和胸部X线技术，治疗主要依赖硫酸吗啡和利尿药。大量的证据表明测定血液中B型钠尿肽（BNP）能够提高心源性肺水肿诊断的准确率，治疗应突出有效降低心脏前、后负荷的液体重分布，而不是简单地依靠利尿。非侵袭性正压通气对于改善患者的症状和预后是一种安全、快速有效的方法。

表3-2　肺水肿的原因

（2）快速过度输液:给人或动物快速输入晶体溶液可以诱发或引起肺水肿，其发生机制除肺血量和毛细血管血压增高外，血浆胶体渗透压的降低也起着重要作用。Stein等报道了37例低血容量患者，经静脉快速输液扩容后，16例患者发生肺水肿，其中大多数接受的是晶体溶液，有5例左心房压正常，而血浆胶体渗透压输液后降低到（15.75±2.25）mmHg。他们认为对于需要快速输液的患者，应同时监测肺动脉楔压和血浆胶体渗透压，当二者的差值由正常的-12mmHg增加到-9mmHg时，应停止输入晶体溶液。

（3）气道阻塞后肺水肿:1977年Oswalt等首先报道肿瘤压迫和自杀或他杀时绞勒造成的上呼吸道阻塞可引起急性肺水肿，并称为阻塞后肺水肿（postobstructive pulmonary edema）。在成人其常见原因是麻醉引起的喉头痉挛，婴儿和儿童的常见原因是会厌炎、痉挛性哮喘和喉、气管支气管炎。阻塞后肺水肿的发生主要与上呼吸道阻塞后用力吸气引起的胸腔负压增大有关。离体灌流兔肺的研究发现，呼吸道通畅时胸腔内的负压很少传递到肺间质，而上呼吸道阻塞后，胸腔内的负压几乎可以全部传导到肺微血管周围的结缔组织，使组织间液静水压降低。临床测定显示，正常人平静呼吸时，吸气相胸膜腔内压为-3.8～-1.5mmHg，而发生急性上呼吸道阻塞后，吸气相胸膜腔内压峰值可达-36.8mmHg。Chaudhary等报道阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者用力吸气时胸内负压高达-73.5mmHg。如此大的胸腔负压可使肺组织间隙内压力显著降低，并能促进静脉回流，增加肺血量和有效滤过压，从而导致肺水肿的发生。

（4）高表面张力性肺水肿:肺泡表面张力是肺弹性回缩力的重要组成部分，因而参与肺间质内负压的形成。正常情况下肺泡角处表面液层的曲率半径较小，产生的表面张力较高，并可传导至微血管周围间质，促进血管内液体的滤出。肺泡表面活性物质损伤引起的肺泡表面张力增高可引起高表面张力性肺水肿（high-surface-tension pulmonary edema），可能是新生儿呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和氧中毒等疾病时肺水肿发生和发展的机制之一。

（5）肺淋巴引流功能不全:任何原因引起的肺水肿都能存在淋巴引流相对或绝对功能不全。然而，原发性淋巴引流功能障碍引起的肺水肿并不多见。一些研究提示，肺淋巴管的阻塞和功能不全在硅沉着病、癌性淋巴管炎、疟疾和肺移植后肺水肿的发生机制中可能起主要作用。

2.伴有弥漫性肺泡损伤的通透性肺水肿　通透性肺水肿是近20年来急症医学面临的重要课题。肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞是构成气-血屏障的主要结构，这层屏障的损伤程度决定着肺水肿的形成和发展速度，也可以解释肺水肿时不同的X线征象及临床表现。一般来讲，肺泡上皮完整时，X线照片上仅显示肺间质水肿而无肺泡水肿，提示病情较轻，病程短，水肿液可很快消除;然而，当广泛的肺泡损伤时，将引起肺泡实变，严重的低氧血症，水肿液的消除速度也较慢。许多物理、化学和生物性致病因子可以通过气道吸入肺泡，或经血液循环作用于肺血管内皮，直接和（或）间接破坏肺泡膜的屏障功能，引起通透性肺水肿。

肺部感染时病原微生物及其产物，经气道吸入的毒性气体（如光气、氯气、芥子气和污染大气中的二氧化硫和氮氧化合物）和胃酸及血液循环中的毒素（如内毒素、蛇毒等）均可直接造成肺微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的变性、坏死和脱落，使肺泡膜对水和蛋白质的通透性增加。此外，各种损伤因子还可通过引起肺部的炎症反应间接造成组织细胞的损伤，这种继发性的损伤作用可能更为重要。过度炎症反应引起肺泡膜损伤的机制有:①激活的中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞可释放活性氧，损伤血管内皮和肺泡上皮，降解基底膜和间质内的透明质酸，灭活肺内的α1-抗胰蛋白酶;②吞噬细胞释放的溶酶体酶可以损伤内皮细胞和上皮细胞，并降解基底膜和间质内的纤维和基质成分;③巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子可以直接损伤肺微血管内皮细胞，中性和嗜酸性粒细胞释放的阳离子蛋白可以损伤肺泡上皮细胞。最近的研究发现，肺泡上皮细胞对损伤因子的抵抗能力高于血管内皮细胞。

3.不伴有弥漫性肺泡损伤的通透性肺水肿

（1）微血管内皮细胞间裂隙形成:1969年Majno等发现局部注射组胺可引起毛细血管后微静脉内皮细胞变形，细胞间连接间隙增大，血管壁对标记大分子物质的通透性增高，而无内皮细胞的变性坏死。此后大量的研究证明，绝大多数炎症介质增加血管壁通透性的机制主要是通过改变内皮细胞骨架蛋白的结构、功能和分布，导致内皮细胞回缩和（或）收缩，使细胞间产生裂隙。而儿茶酚胺、血管升压素和糖皮质激素等则可稳定内皮细胞骨架，加强内皮的屏障功能，减轻炎症介质引起的通透性肺水肿（表3-3）。在肺血管内皮细胞通透性的调节及信号转导方面的研究目前进展较快，Ca2+和cAMP是细胞内2种重要的第二信使，它们在调节肺血管内皮细胞通透性方面起着重要作用。一般来讲，细胞内Ca2+浓度升高，可使内皮细胞间隙加大，增加肺血管内皮细胞通透性;而细胞内cAMP浓度升高，可使内皮细胞间隙变小，降低肺血管内皮细胞通透性。某些神经介质和激素、氧化物、白细胞等都可以使肺血管内皮细胞内Ca2+浓度升高，增加肺血管内皮细胞通透性。但来源于肺微血管的内皮细胞与来源于肺传导性大血管的内皮细胞对Ca2+和cAMP的反应有所差异，这将成为今后的研究热点之一。

血管内皮细胞骨架有3种结构:微丝、微管和中间丝。微丝具有调节细胞形态和细胞间连接的作用。微丝减少或消失，内皮单层对清蛋白的通透性增加。稳定细胞骨架结构可以增强内皮细胞的屏障功能。

表3-3　通过内皮细胞骨架影响血管壁通透性的物质

（2）微血管内皮的离子屏障功能降低:血管内皮细胞的管腔面和连接部位存在带阴离子的微区，对血浆中带阴离子的蛋白质特别是白蛋白构成通透屏障。大鼠静脉注射带有大量正电荷的多聚赖氨酸后死于暴发性肺水肿，带负电荷的肝素和多聚门冬氨酸对此有拮抗作用。用肝素酶灌流离体动物肺可引起通透性水肿，提示硫酸乙酰肝素对内皮屏障功能有调节作用。中性粒细胞阳离子蛋白和鱼精蛋白能增加内皮对清蛋白的通透性，加热不能消除阳离子蛋白的活性，而肝素可阻断其效应。

在病理情况下，肺微血管内皮的阴离子屏障可受到来自体外或体内产生的阳离子物质的损伤（表3-4）。体外循环术后常用硫酸鱼精蛋白中和肝素，鱼精蛋白的过量应用可在部分患者引起严重的通透性肺水肿。ARDS患者血液和肺泡灌洗液中嗜中性和嗜酸性阳离子蛋白含量增加，并与肺损伤的严重程度密切相关。某些细菌、激活的白细胞和血小板还可释放肝素酶，分解内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素，破坏内皮的阴离子屏障。

表3-4　破坏血管内皮阴离子屏障的阳离子物质

4.混合性肺水肿

（1）神经源性肺水肿:神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema）是中枢神经系统特别是脑干和下丘脑的缺血和损伤引起的肺水肿。最近Leal Filho MB等应用气球压迫技术导致中胸部脊髓损伤，也成功复制神经性肺水肿动物模型。目前认为神经源性肺水肿的发生是由于下丘脑和脑干（特别是延髓）的缺血和损伤，引起交感神经的强烈兴奋和儿茶酚胺的大量释放，从而导致体循环血管强烈收缩，血液迅速由体循环转入肺循环，使肺循环血量和压力急剧增高，并牵拉微血管内皮，使细胞连接部位发生张力性开裂，微血管壁通透性明显增加。研究还发现，交感神经兴奋和儿茶酚胺的大量释放不但可影响体循环，而且能引起肺血管的收缩反应，其中肺静脉的收缩比较明显，这也是神经源性肺水肿时肺微血管压增高的机制之一。近来的研究结果表明内皮素-1通过中枢机制可能在神经性肺水肿的发生中发挥重要作用。

（2）复张性肺水肿:气胸或胸腔积液引起的肺不张，经快速吸引或抽液使肺迅速复张后，患侧发生的肺水肿称为复张性肺水肿（re-expansion pulmonary edema）。目前认为其发生机制包括快速抽吸引起的胸腔内负压增大，肺复张时血流量增加，肺不张时肺泡表面活性物质减少使肺泡表面张力增高，以及肺再灌注时产生大量的氧自由基使肺通透性增加。肺不张时间的长短与肺水肿的发生有关，动物实验表明，肺不张3d以上再复张时容易发生肺水肿。由于复张性肺水肿的病理生理学迄今尚未完全清楚，很可能是一种多因性作用的结果。所以治疗以支持疗法为主:给氧，静脉液置换，必要时人工呼吸，但在低血压患者应避免使用利尿药。

（3）高原性肺水肿（high-altitude pulmonary edema）一般在进入2500～3000m或以上高原地区2～5d后发生，胸部X线照片和CT扫描显示肺边缘以斑片状水肿分布为主。影响高原性肺水肿发生的主要因素有:海拔高度、进入高原的速度及方式，最重要的是个体的敏感性。

降低肺动脉压的药物可以预防高原性肺水肿提示过高的肺动脉压是其关键性易感因素。可利用的NO减少是高原肺水肿易感人群缺氧时肺动脉压过度升高的重要原因。在急性期肺毛细血管楔压正常，肺动脉压及肺小动脉阻力明显升高，动脉血氧饱和度显著下降，心排血量通常是降低的。低氧引起肺血管收缩，但并不均匀一致，未收缩动脉受到过度升高的肺动脉压和增多的血流的冲击，导致肺毛细血管损伤，这是高原性肺水肿的重要发病机制之一。

单纯肺动脉高压本身并不足以引发高原性肺水肿，跨肺泡上皮的钠转运功能障碍是高原性肺水肿发生的必要辅助机制，有实验表明，氧浓度为3%和0%的低氧或无氧环境内18h，可使培养的大鼠肺泡上皮钠通道[epithelial sodium（Na）channel]和Na+-K+-ATP酶活性降低， 导致肺泡上皮对钠的重吸收减少，可能是高原低氧肺泡水肿维持的因素之一。

其他因素如炎症性反应和(或)肺部液体清除减少对高原性肺水肿的发生发展也可能是必需的，因为大多数高原性肺水肿患者的支气管肺泡灌洗液显示有炎症反应和通透性增加的证据，但尚不能决定这种炎症反应是高原性肺水肿的原因还是水肿并发因素。新近证实在无炎症情况下，毛细血管压升高引起高通透性肺水肿，并首次将这一概念归入“应激衰竭”（stress failure）的范畴。

高原肺水肿初期表现为极度疲乏、头痛，劳力性呼吸困难、干咳、肺部可闻及干、湿性音，继而症状加重，出现心悸、气促、端坐呼吸、发绀、咳白色或粉红色泡沫痰，双肺弥漫性湿性音，严重者或并发高原脑水肿时，可出现昏迷。饮酒、过劳、寒冷和呼吸道感染者较易发病。初次进入高原者应具备良好的身体素质，进入高原行程安排可采用阶梯升高的方法，第1天不超过海拔3000～3500m，以后每天升高以不超过500m为宜。患有器质性疾病和呼吸道感染者不宜进入高原地区。进入高原后应减少活动量和劳动强度，注意防寒保暖，预防呼吸道感染，避免饮酒，保证充分液体摄入。也可在进入高原前2d开始预防用药直至进入高原后3d，如乙酰唑胺因其具有利尿作用和改善动脉血的氧合作用，可降低高原性肺水肿的发病率和严重程度。立即降低海拔高度、给氧、硝苯地平的使用是高原性肺水肿的重要治疗措施。

5.肺泡水肿的发生机制　在肺水肿的发展过程中，当肺血管外水量比正常增加20%～30%时，若肺泡上皮的屏障功能正常，水肿液均被限制在肺间质内，一般不会发生肺泡水肿。若肺血管外水量继续增加，水肿液就会进入肺泡腔。临床和动物实验研究均发现，一旦肺泡水肿出现，肺泡上皮的屏障功能就发生了根本性的改变，水和各种溶质包括蛋白质可以自由通过上皮层而不受任何限制。直接微量采样测定显示，无论压力性或通透性肺水肿，肺泡水肿液中各种蛋白质的浓度与组织间液基本相同，这时水肿液中溶质的种类和浓度主要取决于微血管内皮的通透性，故临床上可以通过测定肺泡灌洗液的蛋白浓度来判断肺水肿的类型。

在严重的通透性肺水肿，微血管内皮和肺泡上皮常同时受到损伤，滤出到微血管周围组织间隙内的液体可通过被破坏的肺泡上皮或上皮细胞间的裂隙进入肺泡腔，标记大分子物质可以在肺泡和血管之间自由通透。而对于压力性肺水肿和某些只有血管内皮损伤的通透性肺水肿，肺泡水肿的发生机制目前尚不清楚。电镜下肺泡上皮屏障未见明显改变，标记大分子物质只能由血管向肺泡单向通透。鉴于正常情况下终末细支气管上皮对水和蛋白质的通透性较高，Gee和Staub提出“盆溢学说”（overflowing bathtub theory）来解释压力性肺水肿时肺泡水肿的发生机制。认为在生理情况下，由微血管滤出的少量液体经肺泡壁微血管周围的组织间隙流向呼吸性细支气管与肺泡交界处，被该处小血管外膜中的毛细淋巴管引流到肺外。当血管内液体滤出增多，并超过淋巴引流的能力时，液体开始在小血管周围的组织间隙内积聚，形成“袖套”样水肿（perivascular cuff）。随着水肿液的增多，袖套内压力增高，当后者超过肺泡内压时，液体就通过对水和蛋白质通透性较高的终末气道上皮溢入肺泡。

肺泡水肿一般表现为全或无的“量子”样效应，即液体一旦进入受累肺泡，则水肿形成的速度明显加快，直到肺泡内充满液体为止。这种现象的发生与下列因素有关:①上皮通透性显著增高使得跨上皮渗透压梯度消失;②在水肿形成过程中，肺泡曲率半径不断减小，加之水肿液对表面活性物质的灭活和洗脱，使肺泡表面张力逐渐增高，后者可以吸引组织间液进入肺泡。