放射性肺炎的正确治疗

放射性肺炎系由于胸部各种肿瘤进行放射治疗时，在放射野内正常肺组织受到放射线损伤而发生的炎症反应。轻者无症状，炎症自行消散；重者产生广泛性肺纤维化，导致呼吸功能损害，甚至呼吸衰竭。

一、病因及发病机制

（一）发病因素

1．放射的剂量与方法　放射性肺炎的发生与否及其严重程度与放射面积、放射量、放射速度和放射的方法均有密切关系。放射量越大，发生率越高，肺的损伤越严重。以同样大的剂量做大面积照射治疗引起的肺组织损伤远较肺局部照射为严重，照射速度越快，越易产生肺损伤。

（1）放射野：放射性肺炎的发生与受照射的肺容量成正比。如以30Gy的25cm2肺野范围内照射时，很少产生症状；然而以同样剂量照射双肺，则极有可能产生致命性的反应。

（2）单剂量和总剂量：放射线的生物学作用除和总剂量有关外，还和分剂照射的次数和完成照射的时间有关。如以同样的总剂量，在短期分次或甚至一次给予时，则放射性肺炎的发生率将大大地提高。一般认为15Gy以下的照射或者在5周内放射量阈值在25Gy的常规照射量较为安全。放射剂量在6周内20Gy极少产生放射性肺炎，在相同时间内，剂量超过40Gy，放射性肺炎发生率达1倍，放射量超过60Gy，几乎不可避免地会发生放射性肺炎，可引起严重肺损伤。

（3）照射部位：肺门或纵隔部位的照射更易产生放射性肺炎，这可能和纵隔淋巴结的阻塞有关。

（4）放射线的类型和应用方法：一般认为钴比深层X线所造成的肺损伤少（其放射性肺炎的发生率分别为20%和44%），乳腺癌的斜线方位照射，食管癌和肺癌的分段放射治疗均能减少放射性肺炎的发生率。

2．基础疾病　肺部的原有疾病如肺炎、慢性支气管炎、肺气肿、肺间质性疾病等或第二次放射性照射均易促进放射性肺炎的发生。甲状腺癌、咽喉部肿瘤放射性治疗也易产生放射性肺炎。

3．年龄　老年人和儿童对放射性治疗的耐受性差。

4．其他因素　如个体对放射线的敏感性及频繁的CT检查也可以引起肺损伤，化学疗法所用药物（如博来霉素）引起的肺毒性可能加重放射性肺的损害。

（二）病理生理变化

可分为急性放射性炎症改变和慢性纤维化病变。

1．急性放射性炎症改变　急性炎症改变多发生在放射治疗后1～2个月，亦可发生在放射治疗结束后6个月。主要表现为肺毛细血管及小动脉充血、扩张和栓塞，血管通透性增高，肺泡细胞肿胀，肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺泡巨噬细胞增加，淋巴管扩张和肺泡内透明膜形成。肺泡壁有淋巴细胞浸润，急性可自行消散，也可有结缔组织增生和纤维化。

2．慢性阶段的肺组织变化　为广泛肺泡纤维化、肺泡间隔增厚，肺泡萎缩，血管内壁增厚、玻璃样变和硬化，管腔狭窄或阻塞致使气体交换功能降低和肺动脉压力增高。若继发肺部感染可促进放射性肺纤维化，也是导致死亡的重要诱因。

二、诊　　断

（一）临床表现

1．症状

（1）症状的发生率和出现的时间：该病症状的发生率为5%～15%，症状出现的时间一般在放射治疗结束后1～2个月（但其时间范围可以从2周至1年不等，取决于肺的损伤程度）。少数病人可在放射治疗后即刻出现上述症状。个别在停止放射治疗半年后出现。急性期症状在2～3个月消退，然后逐渐表现为慢性肺纤维化，发生肺纤维化需要6～24个月的时间。

（2）表现：症状轻重不一，部分病人可无明显的临床表现，有的病人出现症状后可逐渐缓解。开始一般症状较轻，出现刺激性干咳，咽下疼痛，伴有气急，心悸和胸痛，活动后加剧，不发热或低热，偶有高热，体温高达40℃。随肺纤维化加剧逐渐出现呼吸困难、发绀。易发生呼吸道感染而使症状加重。以后逐渐出现慢性肺源性心脏病，右心功能不全和呼吸衰竭症状。放射性损伤可产生肋骨坏死性骨折，剧烈胸痛。大剂量接受放射治疗后可表现急性起病，高热（39～40℃），强烈咳嗽（多为呛咳、偶尔伴有黏、脓痰），胸痛、发绀（尤其当损伤超过全肺的50%），进行性呼吸困难，心动过速，甚至可因呼吸窘迫综合征或急性肺源性心脏病而死亡。

2．体格检查　多数肺部无阳性体征，急性期继发细菌感染可闻及干、湿啰音和胸膜摩擦音。慢性期可出现肺实变体征，并可出现杵状指。胸部放射局部的皮肤萎缩变硬。肺内纤维化广泛时端坐呼吸，呼吸音普遍减弱，可闻及捻发音或爆裂音。伴发肺源性心脏病则可出现颈静脉充盈、肝大及压痛，全身水肿等右侧心力衰竭的表现。

（二）辅助检查

1．X线表现

（1）早期急性期（1～3个月）：可见肺组织实变，伴有明显的肺容积缩小。肺泡腔内的渗出和肺泡壁的水肿，在X线上可呈现境界不清的云絮状或浓密斑片状阴影（所谓肺泡型，伴有空气支气管造影征，受累区境界清晰，呈“磨玻璃”征象，其阴影分布范围基本上和放射野一致，分布不呈段或大灶性。其间隐约可见网状阴影，与支气管肺炎或肺水肿极相似。但有时肺野可呈过度透亮之表现，这是由于肺血管阻塞所致。

（2）慢性期（晚期）：大多数病人经数月后进一步向纤维化发展，肺野呈现间质类型的网状条索状阴影，呈网状、条索状或团块状收缩阴影，主要分布于肺门或纵隔两侧及其他放射肺野。肺容积缩小，肺血管和支气管阴影收缩，肺门和纵隔向病侧移位，同侧胸膜抬高；横膈幕状粘连，肋间隙狭窄等。有时可表现包裹性或叶间积液，自行消失是放射性胸膜炎的临床特征。发生肺动脉高压时，表现为右肺下动脉横径增厚，肺动脉段突出或右心肥大。正常肺组织产生代偿性肺气肿。偶见自发性气胸。

2．肺功能测定　由于放射性肺炎和肺纤维化，肺顺应性下降，肺活量、肺总量、残气量、第一秒用力呼气量减少，表现为限制性通气障碍。因肺毛细血管硬化及受累肺区肺血流减少致使肺弥散功能减退。当大面积肺组织受累时，可呈现肺顺应性降低，以及因通气／血流比例失调发生低氧血症。肺功能检查可早期发现本病。往往早于胸片的发现。

3．实验室检查　可有轻度白细胞增高，红细胞沉降率加快，动脉血氧分压低于正常。

三、鉴别诊断

放射性肺炎应注意与以下肺部疾病相鉴别。

1．肺部转移性肿瘤　病变阴影常超出或远离照射野范围，病变呈浸润肿块或弥漫型，可伴有其他地方的转移灶出现，且呈持续进展。提示恶性肿瘤复发的特征是：①症状再出现的时间常于放射治疗结束后4个月以上。②症状持续进展可出现咯血，全身情况常更差，其他部位往往也出现转移灶。③如于治疗后1年气道又闭塞或上腔静脉阻塞综合征再出现时，则提示为肺癌复发。④X线检查见肿瘤复发和播散的病变阴影常超出或远离放射野的范围，特别是在肺底部，甚至出现在对侧肺部。如果淋巴管性癌肿转移时，其病灶的境界呈外凸状，而肺纤维化症阴影的境界呈线状或凹面状。

2．浸润型肺结核　本病与照射野及放射治疗的时间剂量无关，病变密度不均，常位于双上肺，抗结核治疗可使病灶吸收。PPD试验及痰抗酸杆菌检查有利于鉴别。

3．肺炎　病变常受肺叶、肺段限制，多伴有体温升高和中性白细胞增高，抗生素治疗效果明显，肺部病变可迅速吸收；而放射性肺炎使用大剂量肾上腺皮质激素后4～6周胸部X线片才见有逐渐吸收的表现，后期常出现纤维条索影。

四、治　　疗

对仅有影像学表现无临床症状的放射性肺炎可不予特别治疗。若有轻微咳嗽，少量咳痰者，对症治疗即可。对症状明显或有合并感染者应采取以下治疗措施。

1．肾上腺糖皮质激素　是目前治疗放射性肺炎常用而有效的药物，特别在早期使用更为有效。它能减轻肺实质细胞和微血管的损害程度，减轻肺组织渗出和水肿，能有效地减轻症状。可用泼尼松，初期每日剂量为60～100mg，分次口服，症状改善后逐渐减量至每日10～15mg，总疗程为3～6周；重症者可用地塞米松静脉滴注10～15mg／d，症状缓解后改为口服5mg／次，3／d。亦可用地塞米松雾化吸入，对减轻全身反应有效。二丙酸倍氯米松的雾化吸入可减少全身的不良反应，疗效更佳。方法为二丙酸倍氯米松气雾剂（目前常用的商品名如必可酮，必可松气雾剂），每日吸入3～4次，每次2喷（每喷50μg），每日总用量400～800μg，待症状缓解后可减至每日200μg（共4喷）维持。为预防口腔内白念珠菌感染，每次吸药后用水含漱口及咽部，除去口腔内残余药物。丙酸氟替卡松、布地奈德吸入给药，也可试用于放射性肺炎的治疗。

2．抗菌药物　放射性肺炎极易合并细菌感染，若放射性肺炎出现高热，白细胞总数及中性粒细胞增高，咳黄色脓痰者，在使用激素的同时，应给足量有效的广谱抗菌药物治疗，方能较快奏效。

3．非激素类消炎药　吲哚美辛、阿司匹林等非激素类消炎药，可有效地减少血管内皮细胞损伤从而减轻放射性肺炎的临床症状，此类药还可抑制前列腺素和白三烯的产生，后者在减轻放射性肺损伤过程中可起到辅助作用。

4．减轻和防止后期纤维化　对肺组织有显著亲和作用的青霉胺是一种螯合剂，在体内能阻止盐溶性胶原的成熟过程，对改善肺纤维化患者的主观症状及肺功能均有良好作用。氨基丙酰氮是一种胶原成熟抑制药，实验结果表明对防止放射性肺纤维化有良好作用，放射治疗期间使用可有效延迟放射性肺炎的发生，并能延长生存期。

5．使用放射防护剂　动物和临床试验研究表明，氨磷汀（amifostine）对肺的放射性损伤有保护作用。它可使实验组小鼠照射后血浆TGF－β1水平显著降低。非小细胞肺癌患者在接受放射治疗、化学治疗时给予氨磷汀可以显著降低RIP的发生率。Molteni等研究证实，血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）可以通过对抗放射线对肺内皮细胞、纤维母细胞、巨噬细胞的毒性作用以调控肺组织内的各种细胞因子，从而起到避免放射性肺炎和肺纤维化发生的作用。目前已知TGF－β1与放射性肺炎的形成和进展有密切关系，放射治疗时使用携带TGF－β1受体Ⅱ基因的重组人腺病毒的载体能明显降低RIP的发生率。近年来有研究表明卤夫酮能够通过抑制TGF－β1信号通路而改善电离辐射造成的肺纤维化。赵峰等从动物实验中发现氟伐他汀可通过抑制TGF－β1的表达抑制肺成纤维细胞的增生和过量基质产生，故临床上有采用氟伐他汀预防、治疗肺纤维化。郝福荣等发现，调节细胞色素P450可以提高生物还原活性物的辐射增敏作用，预示其在对抗放射性肺损伤中具有极好的应用前景。抗蛋白酶药和抗氧化药用于该病的防治中也见相关的报道。

6．中医药预防和治疗　中医辨证施治显示出中医药防治放射性肺损伤有改善症状、减轻不良反应的优势；对减少放射治疗的不良反应及增加放射治疗敏感性有相当的疗效。实验和临床资料表明国内一些学者研究的清热解毒、养阴益气、活血化瘀类中药对急性放射性肺炎和肺纤维化预防和治疗都有较好的疗效。如中草药8708、764－1、764－3及富硒螺旋藻防治作用表现在活血化瘀及减轻肺的充血、出血和渗出性病变，对胶原mRNA的合成有抑制作用及延缓作用。李广虎等报道丹参酮ⅡA能使肺泡炎、纤维化病变减轻、羟脯氨酸含量、TGF－β1的表达下降，对放射性肺纤维化有一定的防治作用，提示其可能机制为通过抑制TGF－β1表达，使炎症及纤维化病变减轻。有关TGF－β1的研究为防治肺损伤提供了一种新的思路。

关于中医药防治放射肺损伤的机制有以下几种观点：①抗氧化与清除自由基；②活血化瘀与抗肺损伤；③细胞因子与中药抗肺损伤。临床上常配合应用养阴清肺法、活血化瘀法、清肺化痰法、清热宣肺、止咳平喘法、解毒散结润肺法等主要方法治疗急性放射性肺炎，并取得了明显的疗效。所用方剂有百合固金汤、沙参麦冬汤、清燥救肺汤、参芪补肺汤、小青龙汤、贝母栝楼散、加味百合知柏汤、桃红四物汤加减等，在放射治疗期间应用中药防治和减轻放射性肺纤维化疗效比放射治疗后出现肺纤维化时用药要好，但其研究也显示出缺乏系统的证候学、病机学和理、法、方、药的研究，治疗带有很大的经验性，疗效评价亦欠规范。目前用中西医结合方法治疗肺放射性肺炎的有效率为80%～94．7%。

由于放射性肺炎发病机制尚没有被完全认识，且目前尚无明确有效的治疗措施，故强调关键在预防。随着免疫抑制药研究取得的进展以及分子生物学技术在临床医学领域中的重要应用，肺移植和肺基因治疗可能成为有效地防治放射性肺炎及后期发生的肺纤维化新的途径。

（黄　英）