肺癌放射治疗新技术

第二节　肺癌放射治疗新技术

一、三维适形放射治疗

随着放疗设备和计算机技术的进步，一种全新的三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)技术开始应用于临床。这种方法突破了以往二维共面照射的常规，根据肿瘤的不同形状，从不同角度优化照射，调节照射野的形状和照射强度，尽可能使肿瘤组织得到高剂量的均匀照射，而使周围的正常组织受到较小的损伤。其主要优点是：①能够改善靶区的剂量分布，提高靶区照射剂量，提高肿瘤的局部控制率;②减少靶区周围正常组织的受照剂量，因而在提高肿瘤照射剂量的同时不增加或减少正常组织的放射并发症。

NSCLC的三维适形放疗是将患者在治疗体位时需要照射的可见肿瘤范围在模拟CT显示的三维图像上勾画出来，称为肿瘤靶体积(gross tumor volume，GTV)。如考虑到肿瘤周边可能的亚临床灶，则照射范围包括亚临床灶，称为临床靶体积(clinical target volume，CTV)。由于肿瘤因呼吸的运动而移动，同时考虑到放疗前摆位时出现的各种误差，因此在此基础上根据肿瘤的三维运动再向外有所扩展，一般采取仰卧位CT平面纵轴为1.0～1.5 cm，横轴为0.5～1.0 cm，上、下各放1.0～1.5 cm，称为计划靶体积(planning target volume，PTV)。在模拟CT连续图像上勾画双肺、脊髓、食管和心脏的轮廓，以及肿瘤的轮廓(GTV)，设定肿瘤组织的受照剂量和限定正常组织的受照剂量，由物理师设计各种照射方式，利用剂量-体积直方图(dose-volume histogram，DVH)进行比较，选择理想的照射方式用于临床治疗。

三维适形放疗目前进一步扩展为调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)，每一个照射野可以分成若干个“小野”(segment)，每个小野照射剂量可以根据计划来控制，从而对肿瘤内部的剂量可以根据需要来调整。由于肿瘤成分的异质性，因此这种调强放疗从生物学角度来看更适合肿瘤的治疗，它可根据需要人为地设计“热点”和“冷点”。但是，目前还不能解决的问题是在异质组织和低密度组织(如肺)中“小野”照射剂量的测定等问题。

三维适形放疗与二维常规放疗相比较，通过治疗计划优化从而减少正常组织的照射容积和剂量，使提高肿瘤的照射量成为可能。复旦大学附属肿瘤医院在20世纪初曾对肺癌不同放疗技术的剂量学进行了比较研究，应用三维治疗计划系统评价NSCLC不同的照射方法，以明确三维适形放疗的优势。选用13例ⅢA、ⅢB期NSCLC病例，采用Cadplan 6.8.0三维治疗计划系统设计放疗计划，每例均做3个计划，分别为常规放疗、常规加适形放疗和适形放疗计划，计划的总剂量均为66 Gy。用剂量体积直方图(DVH)比较靶区剂量和正常组织受照射剂量的差异。结果显示，3种治疗计划均能满足靶区的剂量要求，剂量变化差异无显著性意义。常规放疗、常规加适形放疗和适形放疗计划的照射适形指数分别为0.13、0.24和0.35;全肺接受≥20 Gy照射体积百分比的均数分别为32%、26%和25%;脊髓的最大剂量分别为42、49、33Gy;食管照射≥50Gy体积百分比的均数分别为32%、34%、22%;心脏平均剂量的均数分别为18、15、12 Gy。从上述的研究结果可以看出，肺癌常规放疗设野方法基本能满足靶区的剂量学要求，然而正常组织的受照射剂量明显高于其他2种治疗计划。三维适形放疗的主要优势在于减少正常组织的受照剂量。

最近，Fang等报道了他们对I期NSCLC进行三维适形放疗和二维常规放疗的回顾性对比研究的结果。Ⅰ期NSCLC接受适形放疗81例，中位照射剂量为66 Gy(45～93.3 Gy)，中位随访时间为19个月。接受常规放疗115例，中位照射剂量为64Gy(40～74Gy)，中位随访时间为20个月。两组均采用常规分割剂量照射。结果显示，无论是总生存率、肿瘤别生存率，还是肿瘤局部控制率比较，三维适形放疗组均比二维常规放疗组明显为高;三维组的2年、5年总生存率分别为68%和36%，而二维组的为47%和10%(P=0.001);三维组的2年、5年肿瘤别生存率分别为83%和68%，而二维组的分别为62%和29%(P=0.008);三维组2年、5年肿瘤局部控制率分别为77%和70%，而二维组的分别为53%和34%(P=0.0006)。因此作者认为，对于不能接受手术的Ⅰ期NSCLC，三维适形放疗与二维常规放疗相比，由于提高了照射剂量，因此明显提高了患者的长期生存率，其5年总生存率与肿瘤别生存率分别高达36%和68%，接近手术的疗效。而肿瘤5年局部控制率在三维组为70%，明显高于二维组(34%)。这一回顾性研究的资料证明，由于采用三维适形放疗，提高了肿瘤的受照剂量，使早期NSCLC的肿瘤局部控制率和患者生存率得到提高。

研究受照肺组织容积和照射剂量的关系对三维适形放疗非常重要，目前主要以V₂₀为研究对象，即接受≥20 Gy照射的正常肺组织占全肺体积的百分比。Herhando等对99例PS 0～1的患者(70%N2～3)的照射肺容积和放射性肺炎的关系进行了深入的研究，照射剂量为60～74 Gy。结果发现，当V₂₀＜25%，发生急性放射性肺炎的概率几乎为零;而V₂₀＞35%，则放射性肺炎的发生率最高。全部28例发生3级以上放射性肺炎者V₂₀＞35%，其中4例死亡。RTOG93-11试验设计包括：V₂₀＜25%组，照射剂量为70.9～90.3 Gy; V₂₀25%～37%组，剂量为70.9～83.8 Gy;V₂₀≥37%组，剂量为64.5～77.4 Gy;163例Ⅰ～ⅢB期不能手术切除的患者进入研究组。结果显示，采用三维适形放疗每次2.15 Gy照射，V₂₀＜25%组的照射剂量可耐受90.3 Gy，V₂₀25%～37%组可耐受77.4 Gy。在不良反应方面，V₂₀＜25%组未发现3级以上急性肺损伤，但3例出现3级以上后期肺损伤; V₂₀25%～37%组，出现1例3级急性肺损伤，4例3级以上后期肺损伤。应该指出的是，RTOG 93-11试验未选择性照射肺门和纵隔淋巴结，否则会明显增加肺照射的容积和剂量。

2000年，Graham等统计了5个关于三维适形放疗的报道，其中包括407例Ⅰ～ⅢB期NSCLC，分析三维适形放疗的预后因素。结果发现，肿瘤的体积是影响预后的主要因素。体积＜70～100 cm³者，由于可以获得较高的照射剂量，从而获得较好的肿瘤局部控制率。而体积＞200 cm³者，即使采用三维适形放疗来提高照射剂量，但所提高的剂量有限，仍无法获得满意的肿瘤局部控制率。因此，对于200～250 cm³体积的肿瘤，必须采用放疗和其他治疗(包括化疗或手术)相结合的方法，才能取得较好的疗效。照射剂量也是预后的重要因素，对于体积＜70～100 cm³的肿瘤，常规照射剂量＞74～84 Gy可以获得较高的肿瘤局部控制率。如果照射的肿瘤体积较小，而且能避开重要脏器，改变常规分割模式，采用快速照射如1～3周内30～75 Gy/5～15次，也能获得较好的疗效。

美国是开展三维适形放疗较早的国家，早期临床Ⅰ、Ⅱ期实验的结果也显示三维适形放疗对传统二维照射的优势。例如，华盛顿大学对Ⅱ、Ⅲ期NSCLC采用三维适形放疗常规照射，剂量为60～70 Gy，照射范围根据患者的肺功能而定，如果肺功能较好，则照射范围包括同侧肺门和纵隔转移淋巴结，但对肺功能较差的患者，仅照射可见肺部原发灶。结果患者的2年生存率为53%。芝加哥大学同样采用三维适形放疗常规照射，剂量为60～70 Gy，2年肿瘤局部控制率和生存率分别为23%和37%。密执根大学对Ⅲ期NSCLC采用三维适形放疗常规照射，剂量提升为69.3～102.9 Gy，同时患者接受新辅助化疗，结果中位生存期为16个月，2年生存率为36%，仅1例出现3级放射性肺损伤。

复旦大学附属肿瘤医院从1999年开始对NSCLC的三维适形放疗进行了临床Ⅰ期和Ⅱ期研究，目的是获得中国人三维适形放疗的最大耐受剂量(maximum tolerance dose，MTD)，并观察放疗的早期和晚期放射反应及疗效。对Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者先采用前胸和后背野常规分割放疗，剂量42 Gy/21次，4.2周完成，PTV包括原发病灶及其周围1.5～2.0 cm正常肺组织，肺门和(或)纵隔转移淋巴结，同侧肺门、隆突下及两上纵隔淋巴结引流区域。然后再用三维适形放疗技术进行肿瘤加量，加量阶段仅照射胸部CT上可见肿瘤GTV及其周围1.5～2.0 cm正常组织，每次3 Gy，每天一次，每周5天照射，剂量递增次数为9～13次。根据接受≥20 Gy照射的肺组织占全肺体积百分比(V₂₀)分成3组，即(V₂₀)＜25%组、(V₂₀) 25%～37%组和(V₂₀)＞37%组。前两组又分为72、75、78 Gy 3个剂量水平，后一组分为69、72、75 Gy 3个剂量水平。每剂量水平患者人数为5人，以≥15%的患者出现RTOG 3级或以上急性放射性肺损伤为终止剂量递增标准，所有入组患者给予含铂类药为基础的化疗。在已完成的50例患者中，近期疗效肿瘤达完全缓解占16%(8/50例)，部分缓解达70%(35/50例)，总有效率为86%;1、2年生存率分别为70%和47%，1、2年肿瘤局部控制率分别为80%和62%;中位生存期为22个月。毒副作用包括：急性1/2级放射性食管炎56%(28/50例)，3级10%(5/50例);急性1/2级放射性肺损伤36%(18/50例)，3级2%(1/50例);急性1/2级骨髓抑制发生率58%(29/50例)，3级8%(4/50例);1/2级放射性肺纤维化发生率为30%。该临床试验表明，采用三维适形放疗可提高肿瘤的局部照射剂量，为大多数患者所耐受，并取得较好的近期疗效，远期疗效有待进一步观察。

在以上试验的基础上，进一步采用适形放疗技术对原发性肺癌放疗后复发患者进行再照射的前瞻性研究，目的在于探讨对放疗后局部复发肿瘤进行再照射的可行性和疗效。应用Cadplan 3.1.2三维放疗计划系统设计，BEV设计固定野、动态旋转野和非共面野，DVH综合评价和优化放疗计划，由Varian多叶光栅技术实施三维适形放疗。共18例患者进入研究组，其中SCLC 7例，NSCLC 11例。初次放疗剂量为66 Gy(33～78 Gy)，再放疗剂量51 Gy(46～60 Gy)，初次放疗至再放疗的中位间隔时间为17个月(6～42个月)。照射采用常规分割，每次2 Gy，照射野仅包括可见复发肿瘤及周边1.5～2.0 cm正常组织。近期疗效显示，肿瘤达完全退缩者4例，占22%，部分退缩者11例，占61%，总有效率为83%。中位生存期6个月，存活6个月者占45%(8/18)。1～2级急性放射性食管炎2例，占11%;1～2级急性放射性肺损伤4例，占22%;Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制3例，占17%;1～2级心脏损伤2例，占11%。该试验为首次放疗后出现复发的患者经过严格选择，提供了再次接受放疗的机会，而远期不良反应有待临床进一步观察。

同步放疗、化疗增加了对肺组织的毒性，那么同时三维适形放疗和化疗是否会增加肺组织的毒性，Blackstock等报道CALGB最近进行的Ⅱ期前瞻性研究的初步报告。69例一般状况0～1首次治疗的Ⅲ期NSCLC患者随机分成2组：第1组先接受诱导化疗紫杉醇(泰素) 225 mg/m²和卡铂AUC6，第2组先接受吉西他滨1 000 mg/m²(第1天，第8天)和卡铂AUC 5。然后接受三维适形放疗74 Gy常规照射，同时化疗紫杉醇45 mg/m²，1次/周，和卡铂AUC 2，1次/周，共7周(第1组)或吉西他滨35 mg/m²，2次/周，共7周(第2组)。治疗前患者接受肺功能测定以及根据照射野计算肺V₂₀。结果显示，第1组患者(43例)中出现1例4级呼吸困难、1例4级放射性肺炎以及1例4级缺氧症状。第2组出现1例4级和1例5级呼吸困难、2例5级放射性肺炎和1例4级缺氧症状，3例死于与治疗有关的肺毒性。两组患者治疗前FEV-1值无明显差异，但在出现4级或5级肺毒性患者中有4例在治疗前FEV-1值＜1.75L或照射野V₂₀≥40%。11例V₂₀≥40%患者中有4例4级或5级肺毒性;而在31例V₂₀＜35%患者中，仅有1例发生严重肺毒性(P=0.046)。因此，作者认为，在第2组(吉西他滨组)出现了不能接受的致死性肺毒性反应，特别是对于肺功能较差的患者或V₂₀＞35%的患者。

二、大分割立体放射治疗

常规分割照射每次1.8～2.0 Gy，每周照射5次为标准，其方法是基于传统的对肿瘤和正常组织的放射生物学原理的认识。但是近年对Ⅰ期NSCLC采用大分割立体放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，取得了较为瞩目的疗效。日本Hirosh Onishi等报道了1993～2003年间日本多中心进行的一项临床Ⅰ、Ⅱ期试验结果，对298例临床Ⅰ期NSCLC接受大分割高剂量的立体定向放疗。采用3～10个非共面弧形照射，或6～20个静止照射野照射，肿瘤照射总剂量为18～75 Gy，照射次数明显较常规次数减少(1～22次)。以生物效应剂量(biologically effective dose，BED)来换算，中位生物效应剂量为108 Gy(57～180Gy)。结果显示，总有效率为86.0%。有9例出现3级以上放射性肺损伤。其中接受BED＜100 Gy照射患者的肿瘤复发率为30.1%，明显高于接受BED≥100 Gy照射的患者，后者的肿瘤复发率仅为9.4%。ⅠB期患者的肿瘤复发率为21.0%，明显高于ⅠA期11.0%。在可以手术切除但志愿接受放疗者3年生存率为82%，而医源性原因不能手术患者为47%。3年肿瘤别生存率两组分别为86%和76%。进一步分层研究显示，在可以手术切除志愿组中，接受BED≥100 Gy照射患者的3年生存率为85%，BED＜100 Gy者为73%。其中IA期3年肿瘤局部控制率为81%，而ⅠB期为67%(P＜0.05)。上述结果使作者得出以下的初步结论：对于Ⅰ期NSCLC的大分割高剂量照射是安全和有效的，从肿瘤局部控制率或生存率来看，照射剂量BED≥100 Gy组均优于BED＜100 Gy组。其中以可以接受手术治疗(患者的一般情况和心、肺、肾等功能均在正常范围)的患者接受BED≥100 Gy照射的效果最好，其3年生存率(包括ⅠA和ⅠB期)高达85%(84例)，已与单纯手术的疗效(5年生存率为63%)基本一致。

上述试验的结果令人鼓舞，大分割高剂量放疗缩短了照射时间，减少了经济费用，提高了肿瘤局部控制率。尽管试验的对象是Ⅰ期NSCLC，但远期正常组织的不良反应仍待进一步观察。然而，大分割照射的方式可否应用于局部进展期NSCLC，纵隔的重要脏器(包括大血管、心脏、脊髓、食管等)可否接受一次大剂量的照射模式，其分割剂量、照射次数、照射时间以及总BED的耐受剂量等，完全是一种崭新的概念，值得今后进一步研究。

三、呼吸门控和四维放射治疗

在进行肺癌的三维适形放疗中，目前最关键的问题是肿瘤随呼吸而运动，尤其是下叶周围型肺癌，其运动的幅度较上叶更大。据测定，安静呼吸时上下移动1.5～2.0 cm，左右为0.5～1.5 cm，如患者的呼吸加剧，则运动的范围更大。而且每次患者摆位照射时，其呼吸的频率和深度有所不同，要使照射野适合呼吸运动造成的肿瘤移位，最简单的方法是扩大照射野，从而避免肿瘤的漏照或边缘照射。但照射野的扩大必然引起受照肺容积的增加，这样既限制了照射剂量的提高，又使肺组织的毒性反应增加。

为了解决呼吸时肿瘤运动和三维适形放疗不相匹配的问题，目前设计了不同的呼吸门控技术和相应的装置，使照射野更适合呼吸所造成的肿瘤运动，从而明显减少了肺照射容积。有关呼吸门控的概念和技术请参阅第二章第四节。

四维CT是解决呼吸运动而引起的肿瘤运动的一种理想的工具。由四维CT图像而设计的放疗计划使照射野的轮廓随呼吸的运动而改变，始终保持在呼吸的每一个时相与勾画肿瘤轮廓相一致，由此明显减少了PTV所设定的照射野面积，减少了正常组织受照的体积和剂量。Alasti等最近采用GE公司生产的反向呼吸门控软件对四维放疗(four-dimensional radiotherapy)的治疗计划进行了研究。Varian公司生产的外部呼吸信号发生器RPM系统用来记录呼吸周期，整个呼吸周期用薄层扫描技术连续记录下来，然后将呼吸周期设定10个时相，并在每一个时相将肿瘤的轮廓勾画出来。在照射输出时间里，多叶光栏的叶片会按照呼吸的不同时相而调整，以适合某一时相肿瘤的轮廓。经20例患者所得三维放疗和四维放疗治疗计划比较资料的结果显示，普通CT所勾画的肿瘤靶区仅能代表呼吸周期某一时相肿瘤的位置和形状。为了防止肿瘤因呼吸而运动，必须将照射野向外扩展，而形成CTV和PTV。而四维放疗的照射野随呼吸运动而不断改变，不需要进行照射野的外放。剂量计算显示，四维放疗使肺受照剂量较三维放疗明显减少，病变侧肺V₂₀减少16%～26%，而对侧肺V₂₀四维放疗可减少30%～54%，从而使平均肺受照剂量减少16%～32%。位于上、中、下叶肺的肿瘤因采用四维放疗而使肺照射容积分别减少11%、24%和65%。此外，可测得各部分肺内肿瘤运动的较为详细的资料。比如，位于上叶肺的肿瘤随呼吸运动的幅度为向上3.5～4mm，向下3～5mm，前后2～4mm，左右2～3.5mm;位于中叶肺肿瘤的运动幅度为向上6.5～8mm，向下6.5～9mm，前后3.5～5mm，左右4～5mm;而位于下叶肺肿瘤运动幅度最大，向上7.5～10.5 mm，向下8.5～12 mm，前后4～8 mm，左右3.5～6.5 mm。膈肌、肋骨和隆突随呼吸运动的范围分别为7～25 mm，2～7 mm，3.5～13 mm。男女运动的幅度基本相似，无显著差异。因此，四维CT提供了呼吸周期不同时相的肿瘤运动轨迹，四维放疗与三维放疗相比，可以减少肺平均受照剂量和V₂₀，使照射野的轮廓与肿瘤运动始终相一致，因此从这个意义上讲，四维放疗是真正的适形放疗。